Биохимические и молекулярные основы химического канцерогенеза
Расшифровка реактивной формы ААФ была ярким этапом блестящей серии работ J. Miller и Е. Miller в области изучения химического канцерогенеза. Подобно N-бензоилокси-МАБ, N-ацетокси-ААФ и N-бензоилокси-ААФ оказались сильными электрофильными агентами. Они реагировали с метионином и метионин-пептидами, и образующиеся сульфониевые производные расщеплялись с образованием смеси 1- и 3-метилмеркапто-ААФ. Печеночные белки крыс, получавших ААФ или N-гидрокси-ААФ, давали при…
Сернокислый эфир N-гидрокси ААФ — конечное реактивное и канцерогенное производное N-гидрокси-ААФ. От 20 до 50 % введенного N-гидрокси-ААФ экскретируется у крысы с мочой и желчью в виде О-глюкуронида. Однако этот метаболит сходным образом экскретируется в больших количествах у других видов, например мыши, хомяка и кролика, которые значительно менее чувствительны к канцерогенному действию этой гидроксамовой кислоты….
Высокая мутагенность двух фенолов, метаболитов бенз(а)пирена, выявленная и в ряде других исследований, в которых использовали постмитохондриальный отстой из печени мыши и крысы, контрастирует с исследованиями по инициации опухолей и канцерогенности. Однако при исследовании на мутагенность в условиях цельных неразрушенных клеток млекопитающих, что необходимо для метаболических превращений, два фенола показали слабую мутагенность, хотя эффект был воспроизводим…
Теория соматической мутации как причины рака существует уже более 100 лет, однако в своей современной форме она возникла из модели репликации ДНК благодаря работам J. Watson и F. Crick (1953). В отношении механизма мутаций эти авторы указали, что, если основания ДНК во время их репликации находятся случайно, преходяще, по какой-то причине в «неверных» таутомерных формах,…
В последние годы уделялось много внимания образованию и репарации O6-метилгуанозина и O6-этилгуанозина in vivo, так как образование O6-алкилгуанозина, по-видимому, коррелирует с канцерогенностью алкилирующих агентов. L. Gerchman и D. Ludlum (1973) показали, что в полинуклеотидах O6-метилгуанозин может транскрибироваться, но с ошибками — с неверным включением (мискодинг) А и У. Данных об искажениях транскрипции с O6-этилгуано-зином пока…
Предполагаемое промутагенное ошибочное спаривание Предполагаемое промутагенное ошибочное спаривание (мискодинг) O4-алкилтимина(Т*) с гуанином(Г) (XLVI11); О6-алнилгуанина (Г*)с ти-Л/ином(Т)(ХЫХ); З-летпилгуанина (иминная форма таутпомера)(Г*) с тилином(Т)(Ц). З-Алкиладенины казались более важными — в качестве «поражений» в матрице ДНК, так как они стимулировали быстрый репарационный процесс. Исследования Т. Lindahl и A. Andersson (1972) показали, что фермент, который осуществляет эту репарацию, является…
O2-Ури-дина обычно не требуется для образования водородных связей с аденозином. Однако, если он замещен, N3 не может быть более донором водородной связи. O2-Этилуридин в полинуклеотидах вызывает ошибочное включение гуанозина. Это отличается от тотальной неадекватности, находимой в случае, если транскрибируются полимеры, содержащие O4-метилуридин. Однако O4-метил-уридин обладает способностью образовывать две водородные связи как с Г, так и…
Корреляция между реакциями с ДНК ПАУ и аминов (опосредуемая реактивными метаболитами) и канцерогенной силой не оказалась, однако, на этом этапе исследований такой очевидной, как для алкилирующих агентов, хотя сильный канцероген мочевого пузыря, 2-нафтиламин, как было показано, реагирует при O6 гуанина [Kadlubar F., Miller E., 1978]. Главной реакцией углеводородов (через эпоксиды), однако, оказалось взаимодействие при N-2…
Была изучена транскрипция полимеров, содержащих заместители при N4 цитидина, N2 гуанозина и N6 аденозина. Было установлено, что замещение при N4 в цитидине группами ОН или ОСН3 ведет к полной неадекватности в транскрипции. N4-Гидроксицитидин характеризовался тем, что он действовал не только как У и Ц, но также, хотя и в меньшей степени, симулировал Г и А….
Имеются данные, что эти ошибочные спаривания O4-алкилтимина с гуанином и O6-алкилгуанина с тимином обусловливают сильные промутагенные эффекты; однако 3-метилгуанин не является сильным промутагенным основанием (возможно, из-за нормального спаривания с альтернативным иминным таутомером). Теория соматической мутаций как причины рака увязывает потребности в инициирующем химическом «ударе» с развивающимся во времени последующим явлением неясной пока природы. В этой…
