Биохимические и молекулярные основы химического канцерогенеза
Сернокислый эфир N-гидрокси ААФ — конечное реактивное и канцерогенное производное N-гидрокси-ААФ. От 20 до 50 % введенного N-гидрокси-ААФ экскретируется у крысы с мочой и желчью в виде О-глюкуронида. Однако этот метаболит сходным образом экскретируется в больших количествах у других видов, например мыши, хомяка и кролика, которые значительно менее чувствительны к канцерогенному действию этой гидроксамовой кислоты….
Вид животного О-Метионилмеркапто-ААФ Гепатоканце- рогенез N-гидрокси-ААФ образуемый печеночной сульфотрансферазой in vitro (мкг/0,04 мл отстоя за 30 мин) освобожденный из печеночных белков (мкг/5 г печени) Крыса-самец 23±2 38±9 + + + + + Крыса-самка 4 ±0,5 4±1 + Мышь-самец <0,5 <1,5 + Хомяк-самец <0,5 <0,3 + Кролик-самец 2 ±0,5 <0,5 — Морская свинка-самец <0,3 <0,3 —…
Теория соматической мутации как причины рака существует уже более 100 лет, однако в своей современной форме она возникла из модели репликации ДНК благодаря работам J. Watson и F. Crick (1953). В отношении механизма мутаций эти авторы указали, что, если основания ДНК во время их репликации находятся случайно, преходяще, по какой-то причине в «неверных» таутомерных формах,…
В последние годы уделялось много внимания образованию и репарации O6-метилгуанозина и O6-этилгуанозина in vivo, так как образование O6-алкилгуанозина, по-видимому, коррелирует с канцерогенностью алкилирующих агентов. L. Gerchman и D. Ludlum (1973) показали, что в полинуклеотидах O6-метилгуанозин может транскрибироваться, но с ошибками — с неверным включением (мискодинг) А и У. Данных об искажениях транскрипции с O6-этилгуано-зином пока…
Предполагаемое промутагенное ошибочное спаривание Предполагаемое промутагенное ошибочное спаривание (мискодинг) O4-алкилтимина(Т*) с гуанином(Г) (XLVI11); О6-алнилгуанина (Г*)с ти-Л/ином(Т)(ХЫХ); З-летпилгуанина (иминная форма таутпомера)(Г*) с тилином(Т)(Ц). З-Алкиладенины казались более важными — в качестве «поражений» в матрице ДНК, так как они стимулировали быстрый репарационный процесс. Исследования Т. Lindahl и A. Andersson (1972) показали, что фермент, который осуществляет эту репарацию, является…
O2-Ури-дина обычно не требуется для образования водородных связей с аденозином. Однако, если он замещен, N3 не может быть более донором водородной связи. O2-Этилуридин в полинуклеотидах вызывает ошибочное включение гуанозина. Это отличается от тотальной неадекватности, находимой в случае, если транскрибируются полимеры, содержащие O4-метилуридин. Однако O4-метил-уридин обладает способностью образовывать две водородные связи как с Г, так и…
Корреляция между реакциями с ДНК ПАУ и аминов (опосредуемая реактивными метаболитами) и канцерогенной силой не оказалась, однако, на этом этапе исследований такой очевидной, как для алкилирующих агентов, хотя сильный канцероген мочевого пузыря, 2-нафтиламин, как было показано, реагирует при O6 гуанина [Kadlubar F., Miller E., 1978]. Главной реакцией углеводородов (через эпоксиды), однако, оказалось взаимодействие при N-2…
Была изучена транскрипция полимеров, содержащих заместители при N4 цитидина, N2 гуанозина и N6 аденозина. Было установлено, что замещение при N4 в цитидине группами ОН или ОСН3 ведет к полной неадекватности в транскрипции. N4-Гидроксицитидин характеризовался тем, что он действовал не только как У и Ц, но также, хотя и в меньшей степени, симулировал Г и А….
Имеются данные, что эти ошибочные спаривания O4-алкилтимина с гуанином и O6-алкилгуанина с тимином обусловливают сильные промутагенные эффекты; однако 3-метилгуанин не является сильным промутагенным основанием (возможно, из-за нормального спаривания с альтернативным иминным таутомером). Теория соматической мутаций как причины рака увязывает потребности в инициирующем химическом «ударе» с развивающимся во времени последующим явлением неясной пока природы. В этой…
В литературе высказывались интересные мысли о молекулярно-химическом механизме возникновения мутаций, обусловленных структурной модификацией ДНК, в свою очередь, индуцированной химическими канцерогенными агентами. Т. Kakefuda и соавт. (1980) изучали структурную модификацию и ее влияние на генетические функции ДНК, вызванные метаболитом БП, диолэпоксидом этого канцерогена. Ковалентное связывание с ДНК менее чем 0,2 % метаболита заметно не меняло плотности…
