Биохимические и молекулярные основы химического канцерогенеза
P. Grover (1973) высказал мысль о том, что мутации, индуцированные химическими агентами, могут происходить и в интегрированных вирусных геномах. Он рассматривает это как возможный механизм активации «онкогенов», которые, возможно, существуют в, казалось бы, нормальных (во всех других отношениях) клетках. С другой стороны, этот автор не исключает возможности и того, что многие спонтанные мутации в клетках…
Как полагают, окисление бенз(а) пирена до реактивных диолэпоксидов происходит в цепи реакций, включающих начальное окисление канцерогена до 7,8-эпоксида, который затем гидратируется ферментом эпоксидгидразой с образованием 7,8-дигидродиола [Deutsch J. et al., 1980]: 7,8-дигидродиол может окисляться далее, давая 7,8-дигидродиол-9,10-эпоксид, который реагирует ковалентно с нуклеиновыми кислотами и белками, начиная таким образом каскад событий, резуль-тирующихся в модификацию ряда клеточных…
Активация проканцерогенных соединений, 3,4-БП и 2-флюорен-амина, печеночными гомогенатами из старых самцов крыс и мышей линий C57BL/6J приводила к увеличенной продукции мутагенных метаболитов у двух различных линий штаммов Salmonella по сравнению с активацией тканевыми препаратами, полученными из более молодых животных. Сходный результат был получен в опытах с микросомами, очищенными из печеночных гомогенатов. Эти наблюдения указывают на…
Образующийся эпоксид может мигрировать из этого центра в поисках молекулы белка, эпоксидгидратазы, для превращения в 7,8-дигидродиол. Молекула последнего должна затем встретиться с незанятой молекулой цитохрома Р-450 (Р-448) для последующего окисления в 7,8-дигидро-диол-9,10-эпоксид. Все эти сложные реакции координированы во времени и пространстве благодаря организации системы мембраносвязанных ферментов. Значение «бэй-области» ПАУ в проявлении их канцерогенной активности. ПАУ…
Теория «бэй-области» (области «залива») предполагает, что если диолэпоксиды ПАУ располагаются на угловых бензольных кольцах и при этом эпоксидная группа образует часть «бэй-области» канцерогенного ПАУ, то они должны обладать высокой биологической активностью [Jerina D. et al., 1980]. В соответствии с этим предсказанная авторами химическая реактивность позиционных изомеров диолэпоксидов бензольного кольца отдельных углеводородов была параллельна их мутагенности…
Таким образом, вопрос о роли «бэй-области» ПАУ в молекулярных механизмах химического канцерогенеза требует дальнейшей теоретической и экспериментальной разработки.ДНК и РНК при химическом канцерогенезе Нуклеофильность ДНК. Общим принципом взаимодействия ДНК и химических канцерогенных веществ является реакция нуклеиновой кислоты, содержащей нуклеофильные центры, с электрофильными активированными химическими канцерогенами. Проксимальные или конечные метаболические электрофилъные формы канцерогенов Электрофилы для этого…
Простейшим примером «бэй-области» может слу-жить зона между 4-й и 5-й пози-циями фенантрена, а также область между 1-й и 12-й позициями бенз(а) антрацена. Такие стерически стесненные области возникают, если бензольное кольцо вклинивается в ПАУ под углом. Расчеты, основанные на молекулярно-орбитальной теории, позволили предсказать, что позиционный изомер диолэпоксида, в котором эпоксидная группа образует часть «бэй-области» углеводорода, будет…
Фундаментальное значение электростатического фактора действительно важно, особенно для ранних стадий взаимодействия, где он определяет специфику и характерные черты реакции канцерогенов с нуклеиновыми кислотами и их составными частями, в частности, в обусловленности следующего правила: сродство электрофильных канцерогенов в отношении субстратов возрастает как функция сложности последних. Так, МННГ не реагирует с гуанозином, но метилирует гуаниновые остатки при…
Форма химического вещества, которая в конечном счете реагирует с макромолекулами клетки («конечный» канцероген), должна содержать реактивный электрофильный (т. е. электрондефицитный) атом, который может атаковать многие обогащенные электронами (нуклеофильные) центры в полинуклеотидах или белках. К нуклеофильным центрам относятся ионы карбония, свободные радикалы, эпоксиды, катионы ряда металлов, азот в эфирах гидроксиламинов и гидроксамовых кислот и др. Все…
Впервые ковалентное взаимодействие химических канцерогенов с белками тканей-мишеней было отмечено еще более 30 лет тому назад. Наиболее раннее сообщение о реакции нуклеиновых кислот с алки-лирующими агентами in vivo появилось в 1957 г. Ковалентное связывание остатков химических канцерогенов с макромолекулами (ДНК, РНК, белки) in vivo в последующем отмечалось во всех случаях. Аналогичные результаты получены с печенью,…
