Биохимические и молекулярные основы химического канцерогенеза
Была изучена транскрипция полимеров, содержащих заместители при N4 цитидина, N2 гуанозина и N6 аденозина. Было установлено, что замещение при N4 в цитидине группами ОН или ОСН3 ведет к полной неадекватности в транскрипции. N4-Гидроксицитидин характеризовался тем, что он действовал не только как У и Ц, но также, хотя и в меньшей степени, симулировал Г и А….
Имеются данные, что эти ошибочные спаривания O4-алкилтимина с гуанином и O6-алкилгуанина с тимином обусловливают сильные промутагенные эффекты; однако 3-метилгуанин не является сильным промутагенным основанием (возможно, из-за нормального спаривания с альтернативным иминным таутомером). Теория соматической мутаций как причины рака увязывает потребности в инициирующем химическом «ударе» с развивающимся во времени последующим явлением неясной пока природы. В этой…
В литературе высказывались интересные мысли о молекулярно-химическом механизме возникновения мутаций, обусловленных структурной модификацией ДНК, в свою очередь, индуцированной химическими канцерогенными агентами. Т. Kakefuda и соавт. (1980) изучали структурную модификацию и ее влияние на генетические функции ДНК, вызванные метаболитом БП, диолэпоксидом этого канцерогена. Ковалентное связывание с ДНК менее чем 0,2 % метаболита заметно не меняло плотности…
Так, описаны штаммы Escherichia coli ada, которые лишены фермента, способного удалять из ДНК промутагенный О6-метилгуанин, и в несколько тысяч раз более чувствительны к метилирующим мутагенам, чем бактерии дикого типа. Из этих примеров следует, что дополнительные промутагенные «удары», необходимые в канцерогенезе, могут быть интерпретированы как потребность элиминировать репарационные энзимы или путем насыщения, или посредством химического повреждения…
БП представляет собой главное загрязнение окружающей среды, образуемое в качестве продукта гидролиза горючих материалов, курения сигарет, побочных отходов промышленности. Он стабильно остается в атмосфере, почве, воде, компонентах пищи на всех этапах от сырья и полуфабрикатов до готовых изделий. Статистические исследования указывают на этот ПАУ как главную причину увеличения заболеваний раком легких. БП превращается в ряд…
Получение синтетических изомеров диолэпоксидов позволило исследовать взаимодействие изомерного ДЭБП с ДНК как in vitro, так и in vivo. Основное ковалентное связывание происходит между углеродом в 10-м положении ДЭБП и 2-аминогруппой гуано-зиновых остатков. Было идентифицировано связывание также с N-7 позицией гуанозина, с аденозином в положении N-6 и с фосфатными группами ДНК. Следующие феномены были ассоциированы с…
Основываясь на гипотезе о роли ковалентной реакции ДНК в канцерогенезе, P. Brookes и R. Newbold (1980) исследовали корреляцию между мутациями клеток млекопитающих и канцеро-генностью веществ. Экспериментальной системой служила индукция резистентных к 8-азогуанину мутаций в HPRT-локусе 1/9 клеток китайского хомяка. Была испытана на мутагенность серия эпоксидов — метаболитов углеводородов, которые, как полагают, реагируют ковалентно с ДНК…
Соединения Доза, мкг/мл % переживания Мутагенная эффективность 0,1 96 1050 0,2 92 920 0,3 63 1290 0,1 93 270 0,5 53 180 0,75 20 260 0,1 86 260 0,15 68 270 0,05 28 1500 0,1 30 1730 0,5 88 30 1,0 75 30 2,0 40 40 0,5 83 54 1,0 71 88 2,0 14 72…
Характеристикавзаимодействий Анти-диол-эпоксид Син-диол-эпоксид 7Вг-метил-БА БП 7-метил-БА ЗМХ ДМБА БА Величина реакции углеводород-ДНК, мкмоль/моль фосфора 13 11 15 15 6,5 10,5 9 0 Индуцированная мутация (8-аза-Гг), частота на105 выживших клеток 360 90 90 227 73 169 208 1,2 Абсолютная мутагенная эффективность,т. е. индуцированные мутации, мкмоль/моль фосфата реакции с ДНК 28 8 6 15 11 16 23…
Различия в мутагенной эффективности син- и анти-бенз(а)-пирендиолэпоксидов обусловлены разным выходом образующегося промутагенного O6-метилгуанина. В свете этих данных можно предположить, что анти-бенз(а)пирендиолэпоксид может индуцировать промутагенное повреждение в ДНК, чего не делает синизомер. Действительно, ранее сообщалось, что только анти-изомер дает N7-гуанин-производное в реакции с ДНК in vitro [King H. et al., 1973; Osborne M. et al., 1979]….
