Биохимические и молекулярные основы химического канцерогенеза
Катализируемый щелочью распад метилнитрозомочевины и МННГ до алкилирующих интермедиатов происходит in vitro в отсутствие добавляемых тиолов, что указывает на их способность алкилировать нуклеиновые кислоты в этих условиях, однако in vivo алкилирующие интермедиаты образуются, главным образом, опосредуемым тиолом путем, как указано выше. Действия тиолов на расщепление НММ не обнаружено. Наиболее изучены алкилирующие реакции нитрозосоединений с нуклеофильными…
Помимо алкили-рования оснований и фосфата, подобная реакция показана также и для 2-О-рибозы. Транспортные, рибосомальные, информационные РНК из различных источников, в том числе бактериофагов, вирусов, бактерий и животных, в опытах in vivo и in vitro не имели особых различий в характере реакции. Решающая роль принадлежала, как и в случае с ДНК, природе самого алкилирующего агента, что…
Расшифровка реактивной формы ААФ была ярким этапом блестящей серии работ J. Miller и Е. Miller в области изучения химического канцерогенеза. Подобно N-бензоилокси-МАБ, N-ацетокси-ААФ и N-бензоилокси-ААФ оказались сильными электрофильными агентами. Они реагировали с метионином и метионин-пептидами, и образующиеся сульфониевые производные расщеплялись с образованием смеси 1- и 3-метилмеркапто-ААФ. Печеночные белки крыс, получавших ААФ или N-гидрокси-ААФ, давали при…
Сернокислый эфир N-гидрокси ААФ — конечное реактивное и канцерогенное производное N-гидрокси-ААФ. От 20 до 50 % введенного N-гидрокси-ААФ экскретируется у крысы с мочой и желчью в виде О-глюкуронида. Однако этот метаболит сходным образом экскретируется в больших количествах у других видов, например мыши, хомяка и кролика, которые значительно менее чувствительны к канцерогенному действию этой гидроксамовой кислоты….
Вид животного О-Метионилмеркапто-ААФ Гепатоканце- рогенез N-гидрокси-ААФ образуемый печеночной сульфотрансферазой in vitro (мкг/0,04 мл отстоя за 30 мин) освобожденный из печеночных белков (мкг/5 г печени) Крыса-самец 23±2 38±9 + + + + + Крыса-самка 4 ±0,5 4±1 + Мышь-самец <0,5 <1,5 + Хомяк-самец <0,5 <0,3 + Кролик-самец 2 ±0,5 <0,5 — Морская свинка-самец <0,3 <0,3 —…
При изолировании или синтезе конечных канцерогенных метаболитов ожидалось, что они будут проявлять большую канцерогенную активность по отношению к широкому ряду животных и тканей, чем их родительский преканцероген. Однако также было очевидно, что конечные реактивные метаболиты могут не показать ожидаемой канцерогенной активности при экзогенном введении, если реактивность этих веществ тормозит их поступление в клетки. С такой…
Так как наследственные изменения в информации, кодируемой ДНК клеток, нередко экспрессируются фенотипически в виде частичной или полной утраты контроля над их мультипликацией, соматические мутации могут рассматриваться как подходящая теоретическая основа индукции опухолей. В связи с этим проводился анализ мутагенной активности различных метаболических и синтетических производных ААФ и МАБ [Maher V. et al., 1968]. Мутагенность проверяли…
Эфиры N-гидрокси-ААФ инактивировали и вызывали мутации в трансформирующей ДНК, причем эти два биологических эффекта были пропорциональны друг другу и величине реакции эфиров с ДНК, судя по плотности обработанной ДНК или по содержанию в ней 14С из ацетокси-ААФ-9-14С. N-Бензоилокси-МАБ был также мутагенен в этой системе. ААФ, 2-аминофлюорен и их метаболиты — 2-нитрозофлюорен, N-гидрокси-ААФ, N-гидрокси-аминофлюорен, глюкуронид N-гидрокси-ААФ…
Образующиеся метаболические эфиры канцерогенных гидроксиламинов и гидроксамовых кислот могут изменять ДНК таким образом, что вызывают наследственную потерю контроля над ростом. В то же время авторы отмечают, что мутагенные потенции изученных эфиров являются следствием их электро-фильной активности и не обязательно связаны с канцерогенной активностью. Вызывает удивление тот факт, что, располагая таким богатым и оригинальным материалом относительно…
Приведенные выше исследования по реактивности эфиров N-гидрокси-аминов и амидов и рассмотрение литературы, касающейся известных или постулируемых реактивных форм других химических канцерогенов, позволили J. Miller (1970) высказать предположение о том, что большинство, а возможно, и все химические канцерогены сами являются сильными электрофильными реагентами при введении или превращаются in vivo в сильные электрофильные агенты. Предполагается, что эти…
