Канцерогенная активность эфиров N-гидрокси-ААФ и родственных гидроксамовых кислот

При изолировании или синтезе конечных канцерогенных метаболитов ожидалось, что они будут проявлять большую канцерогенную активность по отношению к широкому ряду животных и тканей, чем их родительский преканцероген. Однако также было очевидно, что конечные реактивные метаболиты могут не показать ожидаемой канцерогенной активности при экзогенном введении, если реактивность этих веществ тормозит их поступление в клетки.

С такой проблемой исследователи уже сталкивались в тестах с канцерогенными алкилирующими агентами, и нечто подобное выявлялось при испытании канцерогенности ААФ- N -сульфата и нескольких синтетических нейтральных и жирорастворимых эфиров N-гидрокси-ААФ.

Поэтому в то время, как ААФ-14-сульфат серьезно подозревался в гепатоканцерогенезе, вызываемом N-гидрокси-ААФ, этот эфир индуцировал очень немного опухолей при нанесении на кожу и в подкожную ткань крысы.

По-видимому, высокая реактивность этого эфира, а также его ионная природа препятствовали вхождению достаточных количеств этого соединения в клетку, поскольку до того оно реагирует с внеклеточными и мембранными компонентами клетки. Положение более благоприятно при испытании нейтральных и жирорастворимых синтетических эфиров, таких как N-ацетокси-ААФ и N-бензоилокси-ААФ.

Эти соединения, имеющие более длительный полупериод существования, проявили себя более сильными канцерогенами, чем N-гидрокси-ААФ, на месте на-несения, особенно при подкожном введении крысам.

N-гидрокси-аминофлюорен и 2-нитрозофлюорен оказались менее канцерогенными, чем N-ацетокси-ААФ и N-бензоилокси-ААФ в этих условиях, и сходные дозы ААФ и аминофлуорена не индуцировали опухоли на месте инъекции. О-Глюкуронид-гидрокси-ААФ также был практически неканцерогенен в данных условиях.

Другие эфиры гидроксиламина и гидроксамовых кислот имели также большую канцерогенную активность на месте подкожного введения, чем родительские амины или гидроксамовые кислоты. Так, N-бензоилокси-МАБ оказался активен на месте введения, тогда как МАБ в этих же условиях был неактивен. Подобно этому синтетические N-ацетокси-производные 4-ацетиламинобифенила, 2-ацетиламинофенантрена и 4-ацетиламиностильбена индуцировали больше опухолей на месте подкожного введения у крыс, чем соответствующие N-гидрокси-метаболиты.

С другой стороны, более реактивный (менее стабильный) и ионный сернокислый эфир гидрокси-4-ацетиламинобифенила проявил в этих условиях слабую (или нулевую) канцерогенную активность.

«Молекулярная онкология»,
И.Ф. Сейц, П.Г. Князев

• Важные электрофильные центры
• Важные электрофильные центры («Конечные» канцерогены)
• Химические канцерогены в научно-экспериментальном плане
• Исследование алкилирования ДНК
• Биологическое действие продуктов алкилирования
• Демонстрация алкилирования О6 в гуанине
• Главный цитозиновый продукт
• Алкилирование и репарация повреждений ДНК в канцерогенном эффекте
• Алкилирование и репарация повреждений ДНК в канцерогенном эффекте (Полуколичественные закономерности)
• Алкилирование и репарация повреждений ДНК в канцерогенном эффекте (Изучение продуктов алкилирования in vivo)
• Заключение
• Заключение (Группы веществ)
• Действие канцерогена на хромосомную ДНК
• Перенос алкилирующей группы
• Взаимодействие нитрозосоединений с нуклеиновыми кислотами
• Нитрозамины и нитрозамиды как канцерогены
• Сравнение реакций