Главная / Молекулярная онкология / Биохимические и молекулярные основы химического канцерогенеза

Биохимические и молекулярные основы химического канцерогенеза


Канцерогены можно подразделить на химические, физические и биологические агенты, экспозиция к которым увеличивает вероятность возникновения рака. Канцерогены могут действовать в области первичного контакта, в зоне локализации или накопления в избирательном органе (органе-мишени), в местах их экскреции или метаболических превращений.

Все большее признание находит точка зрения, что большинство злокачественных опухолей у человека вызывают химические канцерогены среды и что эти опухоли в конечном счете могут быть предотвращены. По оценкам Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), более 75 % заболеваний раком у людей обусловлены факторами окружающей среды. Полагают даже, что примерно 80 % рака у человека происходят в результате воздействия химических веществ [Boyland E., 1969].

Известный американский онковирусолог, бывший директор Национального института рака США F. Rauscher (1962), считает, что 60—90 % всех заболеваний раком возникают за счет факторов окружающей среды. Он приводит данные, согласно которым курение обусловливает примерно 40 % смертности от рака, пищевые факторы — 25—30 %, профессиональные факторы — 10 %.

Поданным экспертов-эпидемиологов, 80—90 % раковых опухолей могут быть связаны с факторами среды, причем роль некоторых агентов как этиологических факторов рака очевидна. Например, около 30 % смертей от злокачественных опухолей в США связаны с курением и 27 % смертей от рака обусловлены болезнями пищеварительного тракта.

«Молекулярная онкология»,
И.Ф. Сейц, П.Г. Князев

Во многих случаях «конечными» канцерогенами оказались эпоксидные дериваты так называемой К-зоны (области с высокой плотностью электронов, связанные с изолированными фенантре-ноидными двойными связями). Это было показано для ПАУ. Удалось продемонстрировать, что эпоксиды К-зоны являются также и мутагенами. Вообще существенную роль в толковании механизма химического канцерогенеза сыграло доказательство того факта, что все канцерогены являются, как правило, мутагенами,…


Исследование алкилирования ДНК или гуа-ниннуклеозидов и нуклеотидов диэтил-р-хлорэтиламином показало, что, по сравнению с 147-атомом в мономере, то же место в нативной ДНК характеризуется 50-кратным увеличением реактивности к алкилированию; в однонитчатой ДНК реактивность была снижена в 5—10 раз. С другой стороны, вторичная структура молекулы, т. е. степень межнитевых водородных связей, может защищать некоторые места от реакции….


В научно-экспериментальном плане химические канцерогены представляют неоценимое средство изучения механизмов канцерогенеза. Достаточно сказать, что с их помощью у животных можно моделировать все основные типы опухолей. Так, например, с помощью лишь одного класса соединений (нитрозаминов) можно получить: опухоли мочевого пузыря (дибутилнитрозамином), рак пищевода (N-нитрозометилаланином), опухоли желудка (N-метил-М-нитро-1М-нитрозогуанидином), опухоли ЦНС (нитрозоме-тилмочевиной), печени (диэтилнитрозамином, диметилнитрозамином) и др. С…


Мискодирующие свойства алкили-рованных оснований. Одно из главных биологических свойств N-нитрозосоединений — их мутагенность [Lawley P., 1974; Montesano R., Bartsch H., 1976]. Это предполагает, что индуцированное алкилированием изменение в последовательности оснований ДНК могло бы быть ответственным за инициацию неоплазии. В большинстве случаев места алкилирования оснований ДНК локализуются в пределах областей молекулы, подчиняющихся правилу спаривания оснований по…


Демонстрация алкилирования О6 в гуанине и предсказанное свойство продукта вызывать ошибочное спаривание породили гипотезу, что 06-алкилгуанин мог бы иметь отношение к канцерогенному и мутагенному эффектам N-нитрозосоединений [Loveless А., 1969]. Это было подкреплено результатами опытов, в которых кополимеры, содержащие цитидиловую и 06-метил-гуаниловую кислоты, были использованы как матрицы для РНК-полимеразы; наблюдавшееся аномальное включение УМФ и в меньшей…


Главный цитозиновый продукт, 3-алкилцитозин, как в полирибо-, так и в полидезоксирибонуклеотидных матрицах позволяет происходить некомплементарному включению УМФ или АМФ в ходе полирибонуклеотидного синтеза. Было подчеркнуто биологическое значение этого фактора, в частности, в мутации вируса табачной мозаики. С другой стороны, заключили, что 3-метилцитозин не мискодирует в ДНК-полимеразной системе, так как не обнаруживали ошибочного включения аденина в…


В изучении действия N-нитрозосоединений большую роль в последние годы сыграли исследования механизмов образования алкилирующих интермедиатов и их последующего взаимодействия с клеточными компонентами. Это привело к возникновению гипотезы о том, что многие специфические биологические эффекты, вызываемые алкилирующими агентами, обусловлены их реакциями с нуклеиновыми кислотами. Хотя имеются лишь ограниченные знания о взаимодействии N-нитрозосоединений с клеточными компонентами, такими…


В настоящее время отмечаются лишь полуколичественные закономерности, заключающиеся в том, что главными тканями-мишенями являются те, в которых специфическое промутагенное повреждение персистирует длительные периоды времени или оно накапливается в большей степени. Эта закономерность проявляется особенно четко при сравнении тканей, являющихся мишенями, и тканей, не являющихся мишенями, у крыс и хомяков. В ситуациях, где не наблюдается очевидной…


До сих пор изучение продуктов алкилирования in vivo основывалось на определении в целых тканях, однако было бы значительно ценнее выяснить корреляцию между алкилированием и репарацией в тех субпопуляциях клеток, которые дают начало опухолям. Дальнейшие успехи в данной области будут зависеть от разработки чувствительных методов измерения малых количеств продуктов реакции, например иммунотестов или жидкостной хроматографии. Это…


В области изучения канцерогенеза, индуцируемого химиче-скими соединениями, за последние два десятилетия достигнуты впечатляющие результаты. Химические соединения (промышленного, бытового назначения и естественного происхождения) представляют в современном человеческом обществе неотъемлемую часть его существования. Число зарегистрированных химических веществ исчисляется на сегодня миллионами и продолжает стремительно увеличиваться ежегодно. Многие химические агенты, с которыми так или иначе соприкасается человек, являются…