Главная / Молекулярная онкология / Биохимические и молекулярные основы химического канцерогенеза

Биохимические и молекулярные основы химического канцерогенеза


Канцерогены можно подразделить на химические, физические и биологические агенты, экспозиция к которым увеличивает вероятность возникновения рака. Канцерогены могут действовать в области первичного контакта, в зоне локализации или накопления в избирательном органе (органе-мишени), в местах их экскреции или метаболических превращений.

Все большее признание находит точка зрения, что большинство злокачественных опухолей у человека вызывают химические канцерогены среды и что эти опухоли в конечном счете могут быть предотвращены. По оценкам Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), более 75 % заболеваний раком у людей обусловлены факторами окружающей среды. Полагают даже, что примерно 80 % рака у человека происходят в результате воздействия химических веществ [Boyland E., 1969].

Известный американский онковирусолог, бывший директор Национального института рака США F. Rauscher (1962), считает, что 60—90 % всех заболеваний раком возникают за счет факторов окружающей среды. Он приводит данные, согласно которым курение обусловливает примерно 40 % смертности от рака, пищевые факторы — 25—30 %, профессиональные факторы — 10 %.

Поданным экспертов-эпидемиологов, 80—90 % раковых опухолей могут быть связаны с факторами среды, причем роль некоторых агентов как этиологических факторов рака очевидна. Например, около 30 % смертей от злокачественных опухолей в США связаны с курением и 27 % смертей от рака обусловлены болезнями пищеварительного тракта.

«Молекулярная онкология»,
И.Ф. Сейц, П.Г. Князев

В изучении действия N-нитрозосоединений большую роль в последние годы сыграли исследования механизмов образования алкилирующих интермедиатов и их последующего взаимодействия с клеточными компонентами. Это привело к возникновению гипотезы о том, что многие специфические биологические эффекты, вызываемые алкилирующими агентами, обусловлены их реакциями с нуклеиновыми кислотами. Хотя имеются лишь ограниченные знания о взаимодействии N-нитрозосоединений с клеточными компонентами, такими…


В настоящее время отмечаются лишь полуколичественные закономерности, заключающиеся в том, что главными тканями-мишенями являются те, в которых специфическое промутагенное повреждение персистирует длительные периоды времени или оно накапливается в большей степени. Эта закономерность проявляется особенно четко при сравнении тканей, являющихся мишенями, и тканей, не являющихся мишенями, у крыс и хомяков. В ситуациях, где не наблюдается очевидной…


До сих пор изучение продуктов алкилирования in vivo основывалось на определении в целых тканях, однако было бы значительно ценнее выяснить корреляцию между алкилированием и репарацией в тех субпопуляциях клеток, которые дают начало опухолям. Дальнейшие успехи в данной области будут зависеть от разработки чувствительных методов измерения малых количеств продуктов реакции, например иммунотестов или жидкостной хроматографии. Это…


В области изучения канцерогенеза, индуцируемого химиче-скими соединениями, за последние два десятилетия достигнуты впечатляющие результаты. Химические соединения (промышленного, бытового назначения и естественного происхождения) представляют в современном человеческом обществе неотъемлемую часть его существования. Число зарегистрированных химических веществ исчисляется на сегодня миллионами и продолжает стремительно увеличиваться ежегодно. Многие химические агенты, с которыми так или иначе соприкасается человек, являются…


Одни группы веществ, например ПАУ, обладают главным образом местным действием (кожа, подкожная клетчатка), другие (аминоазосоединения, ароматические амины) оказывают резорбтивное действие, они вызывают опухоли в отдаленных от места введения чувствительных органах. При рассмотрении структуры упомянутых веществ поражают их разнообразие, иногда совершенно различная природа, размер молекул, химическая инертность многих из них, иногда отсутствие корреляции между канцерогенной и…


Важные электрофильные центры включают: ионы карбония, свободные радикалы, эпоксиды, некоторые металлические катионы, азот в эфирах гидроксиламинов и гидроксамовых кислот и др. Все канцерогены, которые сами не являются электрофилами, в тканях метаболизируются до таковых. Особое значение в осуществлении канцерогенного эффекта химических соединений в настоящее время придается реакции конечных канцерогенов с нуклеиновыми кислотами. Это объясняется, прежде всего,…


Во многих случаях «конечными» канцерогенами оказались эпоксидные дериваты так называемой К-зоны (области с высокой плотностью электронов, связанные с изолированными фенантре-ноидными двойными связями). Это было показано для ПАУ. Удалось продемонстрировать, что эпоксиды К-зоны являются также и мутагенами. Вообще существенную роль в толковании механизма химического канцерогенеза сыграло доказательство того факта, что все канцерогены являются, как правило, мутагенами,…


В научно-экспериментальном плане химические канцерогены представляют неоценимое средство изучения механизмов канцерогенеза. Достаточно сказать, что с их помощью у животных можно моделировать все основные типы опухолей. Так, например, с помощью лишь одного класса соединений (нитрозаминов) можно получить: опухоли мочевого пузыря (дибутилнитрозамином), рак пищевода (N-нитрозометилаланином), опухоли желудка (N-метил-М-нитро-1М-нитрозогуанидином), опухоли ЦНС (нитрозоме-тилмочевиной), печени (диэтилнитрозамином, диметилнитрозамином) и др. С…


Исследование алкилирования ДНК или гуа-ниннуклеозидов и нуклеотидов диэтил-р-хлорэтиламином показало, что, по сравнению с 147-атомом в мономере, то же место в нативной ДНК характеризуется 50-кратным увеличением реактивности к алкилированию; в однонитчатой ДНК реактивность была снижена в 5—10 раз. С другой стороны, вторичная структура молекулы, т. е. степень межнитевых водородных связей, может защищать некоторые места от реакции….


Мискодирующие свойства алкили-рованных оснований. Одно из главных биологических свойств N-нитрозосоединений — их мутагенность [Lawley P., 1974; Montesano R., Bartsch H., 1976]. Это предполагает, что индуцированное алкилированием изменение в последовательности оснований ДНК могло бы быть ответственным за инициацию неоплазии. В большинстве случаев места алкилирования оснований ДНК локализуются в пределах областей молекулы, подчиняющихся правилу спаривания оснований по…