Главная / Молекулярная онкология / Биохимические и молекулярные основы химического канцерогенеза

Биохимические и молекулярные основы химического канцерогенеза


Важные электрофильные центры включают: ионы карбония, свободные радикалы, эпоксиды, некоторые металлические катионы, азот в эфирах гидроксиламинов и гидроксамовых кислот и др. Все канцерогены, которые сами не являются электрофилами, в тканях метаболизируются до таковых. Особое значение в осуществлении канцерогенного эффекта химических соединений в настоящее время придается реакции конечных канцерогенов с нуклеиновыми кислотами. Это объясняется, прежде всего,…


Во многих случаях «конечными» канцерогенами оказались эпоксидные дериваты так называемой К-зоны (области с высокой плотностью электронов, связанные с изолированными фенантре-ноидными двойными связями). Это было показано для ПАУ. Удалось продемонстрировать, что эпоксиды К-зоны являются также и мутагенами. Вообще существенную роль в толковании механизма химического канцерогенеза сыграло доказательство того факта, что все канцерогены являются, как правило, мутагенами,…


Взаимодействие N-нитрозосоединений с клеточными нуклеиновыми кислотами in vivo в количественном отношении обычно очень невелико. В большинстве случаев около 0,1 % или менее оснований подвергаются воздействию, и, чтобы определить такие малые количества, приходится использовать радиоактивномечен-ные соединения. Спонтанный или энзимозависимый распад N-нитрозосоединений освобождает алкилирующий интермедиат, который реагирует ковалентно с разнообразными нуклеофильными центрами в клеточных компонентах, в том…


В последние годы все большее внимание стала привлекать группа химических веществ, включающая N-нитрозамины, N-нитрозамиды и другие менее обширные группы родственных соединений, у которых обнаружена канцерогенная активность в опытах с животными. По своей опасности для здоровья человека эта категория химических веществ выдвигается на первый план, наряду с повсеместно распространенными полициклическими ароматическими углеводородами. Сейчас известно более 100…


Для РНК и ДНК наблюдающийся ряд продуктов в основном один и тот же, различие заключается в выявлении 2-О-алкилирования в углеводном компоненте РНК, а также особенностей в силу присутствия урацила или тимина. Если, однако, рассматривается тот или иной отдельный алкилирующий агент, то характер реакции его с РНК и ДНК может различаться в некоторых аспектах. Например, 3-метиладенин…


Аминные производные отличаются от нитрозамидов по их химической стабильности. Первые обычно химически стабильны в водном растворе в холоде, если содержатся в темноте, тогда как последние нестабильны в щелочи и могут разрушаться более медленно при нейтральном рН. Нитрозопроизводные алкиламидов легко дают соответствующие диазоалканы при обработке щелочью и интенсивно использовались для реакций алкилирования в синтетической органической химии….


Реакция нитрозаминов с клеточными нуклеиновыми кислотами зависит от дозы. Например, алкилирование in vitro транспортных РНК прямо пропорционально концентрации N-нитрозосоединения и независимо от количества субстрата, безотносительно к тому, сравнивали ли реакции с метил- или этилнитрозомочевиной. Введение in vivo диметилнитрозамина в дозах от 0,25 мг/кг массы также приводит к линейному увеличению метилирования, измеряемого по накоплению 7-метилгуанина, в…


Пути превращений, которые были установлены для простых алкилирующих агентов Для данного класса химических канцерогенов характерно, что распад и удаление продуктов деградации из организма происходит очень быстро по сравнению со временем появления некоторых поздних биологических эффектов. Далее, количество агента, которое связывается с клеточными компонентами, исключительно мало по сравнению с введенным. Указанный факт подчеркивает значение инициирующих эффектов…


Деградация N-метил-N-нитро-М-нитрозогуанидина катализируется тиолами, и это может объяснить, почему нуклеиновые кислоты костного мозга и тимуса не реагируют или мало реагируют с 1-метил-N-нитро-N-нитрозогуанидином, тогда как нуклеиновые кислоты желудка, кишечника и печени легко метилируются. Большие различия между тканями наблюдали и при использовании диметилнитрозамина: у крыс реакция в семенниках была на грани низших пределов определения, тогда как в…


Катализируемый щелочью распад метилнитрозомочевины и МННГ до алкилирующих интермедиатов происходит in vitro в отсутствие добавляемых тиолов, что указывает на их способность алкилировать нуклеиновые кислоты в этих условиях, однако in vivo алкилирующие интермедиаты образуются, главным образом, опосредуемым тиолом путем, как указано выше. Действия тиолов на расщепление НММ не обнаружено. Наиболее изучены алкилирующие реакции нитрозосоединений с нуклеофильными…