Биохимические и молекулярные основы химического канцерогенеза
Хотя N-нитрозосоединения могут действовать, подобно другим классам химических канцерогенных соединений, как алкилирующие агенты in vivo, образование алкилирующих интермедиатов, как полагают, общих для нитрозаминов и нитрозамидов, происходит совершенно различными путями. Сравнительно стабильные нитрозамины, которые не являются алкилирующими агентами per se, обычно подвергаются метаболизму путем гидроксилирования при а-углеродном атоме с образованием нестабильного алкилгидроксиалкилнитрозамина. Последний распадается спонтанно и…
Ответственными за кратко- и долгосрочные токсические эффекты нитрозаминов являются продукты их окислительного обмена, а не сами нитрозамины. Более ранние исследования, в которых диметилнитрозамин вводился гепатэктомированным крысам, показали, что главным органом, способным метаболи-зировать этот агент, является печень. Путем измерения реакции с тканевыми макромолекулами было показано, что и другие органы, в частности почка, легкое, селезенка и в…
Многие авторы пытались объяснить механизм действия нитрозаминов, рассматривали роль как неизмененных молекул нитрозосоединений, так и продуктов их распада.Неизмененные молекулы Вначале считали, что именно неизмененные молекулы нитрозоканцерогенов (а не какой-либо их метаболит) являются конечными канцерогенами. Известное подкрепление данная точка зрения получила в результате наблюдения, что диметилнитрозамин и некоторые другие канцерогены вызывают денатурацию белка. Этот факт подкреплял…
Тем временем идея алкилирования при канцерогенезе, индуцируемом нитрозаминами, получила значительную поддержку в исследованиях взаимосвязи химической структуры веществ и их канцерогенных свойств. Была выявлена отчетливая корреляция между способностью превращаться в промежуточные алкилирующие агенты и канцерогенной активностью. Однако, если алифатические нитрозамины удовлетворяли этому правилу, гетероциклические нитрозамины ему не подчинялись. Например, N-нитрозоморфолин был высокоактивен как канцероген, но данных…
Взаимодействие канцерогенов с нуклеиновыми кислотами приобрело особую значимость особенно в связи с открытием роли этих макромолекул в сохранении и переносе наследственной информации. Естественно, что факт неизбежной передачи качества злокачественности от родительских клеток к дочерним, т. е. генетической обусловленности неопластического состояния, указывал на роль в этом процессе нуклеиновых кислот. С другой стороны, с изменением генетического материала…
Действие канцерогена на хромосомную ДНК может быть прямым или опосредованным, косвенным, через ядерные гистоны или иные экстрахромосомальные цитоплазматические компоненты. Последний вариант соответствует экстрахромосомальной мутационной гипотезе, не предусматривающей для канцерогенеза обязательных первичных изменений в ДНК и отдающей приоритет в развитии канцерогенеза изменениям в репрессорах или других регуляторных молекулах (белках или РНК). При таких разноречивых и противоречивых…
В свете сходства продуктов, образуемых в клеточных нуклеиновых кислотах при действии, например, метилнитрозомочевины или диметилнитрозамина, представляется вероятным, что один и тот же алкилирующий интер-медиат вовлечен в реакции как прямых, так и непрямых действующих агентов. В опытах с меткой дейтерием было показано, что метильная группа, освобождаемая при окислительном обмене диметилнитрозамина, переносится интактной и что сходная ситуация…
Взаимодействие N-нитрозосоединений с клеточными нуклеиновыми кислотами in vivo в количественном отношении обычно очень невелико. В большинстве случаев около 0,1 % или менее оснований подвергаются воздействию, и, чтобы определить такие малые количества, приходится использовать радиоактивномечен-ные соединения. Спонтанный или энзимозависимый распад N-нитрозосоединений освобождает алкилирующий интермедиат, который реагирует ковалентно с разнообразными нуклеофильными центрами в клеточных компонентах, в том…
В последние годы все большее внимание стала привлекать группа химических веществ, включающая N-нитрозамины, N-нитрозамиды и другие менее обширные группы родственных соединений, у которых обнаружена канцерогенная активность в опытах с животными. По своей опасности для здоровья человека эта категория химических веществ выдвигается на первый план, наряду с повсеместно распространенными полициклическими ароматическими углеводородами. Сейчас известно более 100…
Для РНК и ДНК наблюдающийся ряд продуктов в основном один и тот же, различие заключается в выявлении 2-О-алкилирования в углеводном компоненте РНК, а также особенностей в силу присутствия урацила или тимина. Если, однако, рассматривается тот или иной отдельный алкилирующий агент, то характер реакции его с РНК и ДНК может различаться в некоторых аспектах. Например, 3-метиладенин…
