Биохимические и молекулярные основы химического канцерогенеза
Реакция нитрозаминов с клеточными нуклеиновыми кислотами зависит от дозы. Например, алкилирование in vitro транспортных РНК прямо пропорционально концентрации N-нитрозосоединения и независимо от количества субстрата, безотносительно к тому, сравнивали ли реакции с метил- или этилнитрозомочевиной. Введение in vivo диметилнитрозамина в дозах от 0,25 мг/кг массы также приводит к линейному увеличению метилирования, измеряемого по накоплению 7-метилгуанина, в…
Пути превращений, которые были установлены для простых алкилирующих агентов Для данного класса химических канцерогенов характерно, что распад и удаление продуктов деградации из организма происходит очень быстро по сравнению со временем появления некоторых поздних биологических эффектов. Далее, количество агента, которое связывается с клеточными компонентами, исключительно мало по сравнению с введенным. Указанный факт подчеркивает значение инициирующих эффектов…
Деградация N-метил-N-нитро-М-нитрозогуанидина катализируется тиолами, и это может объяснить, почему нуклеиновые кислоты костного мозга и тимуса не реагируют или мало реагируют с 1-метил-N-нитро-N-нитрозогуанидином, тогда как нуклеиновые кислоты желудка, кишечника и печени легко метилируются. Большие различия между тканями наблюдали и при использовании диметилнитрозамина: у крыс реакция в семенниках была на грани низших пределов определения, тогда как в…
Катализируемый щелочью распад метилнитрозомочевины и МННГ до алкилирующих интермедиатов происходит in vitro в отсутствие добавляемых тиолов, что указывает на их способность алкилировать нуклеиновые кислоты в этих условиях, однако in vivo алкилирующие интермедиаты образуются, главным образом, опосредуемым тиолом путем, как указано выше. Действия тиолов на расщепление НММ не обнаружено. Наиболее изучены алкилирующие реакции нитрозосоединений с нуклеофильными…
Помимо алкили-рования оснований и фосфата, подобная реакция показана также и для 2-О-рибозы. Транспортные, рибосомальные, информационные РНК из различных источников, в том числе бактериофагов, вирусов, бактерий и животных, в опытах in vivo и in vitro не имели особых различий в характере реакции. Решающая роль принадлежала, как и в случае с ДНК, природе самого алкилирующего агента, что…
Н. Druck-rey и соавт. (1960) во Фрайнбургском университете в 50— 60-е годы систематически изучали связь между химической структурой и канцерогенным действием ряда N-нитрозосоединений. К концу 60-х годов стало очевидным, что многие нитрозамины индуцируют рак у крыс и других экспериментальных животных. Еще более интересно, что нитрозосоединения с различной структурой вызывали опухоли в различных органах. Примерами этой…
Индукция опухолей единичными дозами нитрозосоединений интересна по той причине, что она также наблюдалась после обработки этими канцерогенами новорожденных и взрослых животных, а также потому, что нитрозамины (особенно амидные производные) очень быстро элиминируются из организма. Можно думать, что все виды испытанных животных, включая обезьян и других млекопитающих, птиц, амфибий и рыб, являются чувствительными к индукции опухолей…
Анализы показали, что небольшие количества нитрозаминов присутствуют в этих продуктах, включая диметилнитроз-амин и N-нитрозопирролидин. Отношение этих фактов к индукции рака у человека пока трудно оценить. Другой важный аспект проблемы нитрозаминов приоткрылся в результате работ J. Sander и соавт. (1971, 1972), которые показали, что канцерогенные нитрозамины могут образовываться в кислой среде желудка млекопитающих в присутствии соответствующих…
Химически стабильные нитрозосоединения разрушаются в организме быстро после введения, причем метаболизм осуществляется, главным образом (хотя и не исключительно), в печени. Связанные с обменом N-нитрозосоединений ферменты имеют те же характеристики, что и хорошо известные группы энзимов (микросомные гидроксилазы), которые ответственны за обмен большинства соединений, чужеродных для организма. Эти реакции уменьшают токсичность веществ и, таким образом, полезны….
Хотя N-нитрозосоединения могут действовать, подобно другим классам химических канцерогенных соединений, как алкилирующие агенты in vivo, образование алкилирующих интермедиатов, как полагают, общих для нитрозаминов и нитрозамидов, происходит совершенно различными путями. Сравнительно стабильные нитрозамины, которые не являются алкилирующими агентами per se, обычно подвергаются метаболизму путем гидроксилирования при а-углеродном атоме с образованием нестабильного алкилгидроксиалкилнитрозамина. Последний распадается спонтанно и…
