Биохимические и молекулярные основы химического канцерогенеза

Соединения Доза, мкг/мл %  переживания Мутагенная эффективность 0,1 96 1050 0,2 92 920 0,3 63 1290 0,1 93 270 0,5 53 180 0,75 20 260 0,1 86 260 0,15 68 270 0,05 28 1500 0,1 30 1730 0,5 88 30 1,0 75 30 2,0 40 40 0,5 83 54 1,0 71 88 2,0 14 72…

Характеристикавзаимодействий Анти-диол-эпоксид Син-диол-эпоксид 7Вг-метил-БА БП 7-метил-БА ЗМХ ДМБА БА Величина реакции углеводород-ДНК, мкмоль/моль фосфора 13 11 15 15 6,5 10,5 9 0 Индуцированная мутация (8-аза-Гг), частота на105 выживших клеток 360 90 90 227 73 169 208 1,2 Абсолютная мутагенная эффективность,т. е. индуцированные мутации, мкмоль/моль фосфата реакции с ДНК 28 8 6 15 11 16 23…

P. Grover (1973) высказал мысль о том, что мутации, индуцированные химическими агентами, могут происходить и в интегрированных вирусных геномах. Он рассматривает это как возможный механизм активации «онкогенов», которые, возможно, существуют в, казалось бы, нормальных (во всех других отношениях) клетках. С другой стороны, этот автор не исключает возможности и того, что многие спонтанные мутации в клетках…

Как полагают, окисление бенз(а) пирена до реактивных диолэпоксидов происходит в цепи реакций, включающих начальное окисление канцерогена до 7,8-эпоксида, который затем гидратируется ферментом эпоксидгидразой с образованием 7,8-дигидродиола [Deutsch J. et al., 1980]: 7,8-дигидродиол может окисляться далее, давая 7,8-дигидродиол-9,10-эпоксид, который реагирует ковалентно с нуклеиновыми кислотами и белками, начиная таким образом каскад событий, резуль-тирующихся в модификацию ряда клеточных…

Активация проканцерогенных соединений, 3,4-БП и 2-флюорен-амина, печеночными гомогенатами из старых самцов крыс и мышей линий C57BL/6J приводила к увеличенной продукции мутагенных метаболитов у двух различных линий штаммов Salmonella по сравнению с активацией тканевыми препаратами, полученными из более молодых животных. Сходный результат был получен в опытах с микросомами, очищенными из печеночных гомогенатов. Эти наблюдения указывают на…

Образующийся эпоксид может мигрировать из этого центра в поисках молекулы белка, эпоксидгидратазы, для превращения в 7,8-дигидродиол. Молекула последнего должна затем встретиться с незанятой молекулой цитохрома Р-450 (Р-448) для последующего окисления в 7,8-дигидро-диол-9,10-эпоксид. Все эти сложные реакции координированы во времени и пространстве благодаря организации системы мембраносвязанных ферментов. Значение «бэй-области» ПАУ в проявлении их канцерогенной активности. ПАУ…

Теория «бэй-области» (области «залива») предполагает, что если диолэпоксиды ПАУ располагаются на угловых бензольных кольцах и при этом эпоксидная группа образует часть «бэй-области» канцерогенного ПАУ, то они должны обладать высокой биологической активностью [Jerina D. et al., 1980]. В соответствии с этим предсказанная авторами химическая реактивность позиционных изомеров диолэпоксидов бензольного кольца отдельных углеводородов была параллельна их мутагенности…

Таким образом, вопрос о роли «бэй-области» ПАУ в молекулярных механизмах химического канцерогенеза требует дальнейшей теоретической и экспериментальной разработки.ДНК и РНК при химическом канцерогенезе Нуклеофильность ДНК. Общим принципом взаимодействия ДНК и химических канцерогенных веществ является реакция нуклеиновой кислоты, содержащей нуклеофильные центры, с электрофильными активированными химическими канцерогенами. Проксимальные или конечные метаболические электрофилъные формы канцерогенов Электрофилы для этого…

Простейшим примером «бэй-области» может слу-жить зона между 4-й и 5-й пози-циями фенантрена, а также область между 1-й и 12-й позициями бенз(а) антрацена. Такие стерически стесненные области возникают, если бензольное кольцо вклинивается в ПАУ под углом. Расчеты, основанные на молекулярно-орбитальной теории, позволили предсказать, что позиционный изомер диолэпоксида, в котором эпоксидная группа образует часть «бэй-области» углеводорода, будет…

Фундаментальное значение электростатического фактора действительно важно, особенно для ранних стадий взаимодействия, где он определяет специфику и характерные черты реакции канцерогенов с нуклеиновыми кислотами и их составными частями, в частности, в обусловленности следующего правила: сродство электрофильных канцерогенов в отношении субстратов возрастает как функция сложности последних. Так, МННГ не реагирует с гуанозином, но метилирует гуаниновые остатки при…