Биохимические и молекулярные основы химического канцерогенеза
Основываясь на гипотезе о роли ковалентной реакции ДНК в канцерогенезе, P. Brookes и R. Newbold (1980) исследовали корреляцию между мутациями клеток млекопитающих и канцеро-генностью веществ. Экспериментальной системой служила индукция резистентных к 8-азогуанину мутаций в HPRT-локусе 1/9 клеток китайского хомяка. Была испытана на мутагенность серия эпоксидов — метаболитов углеводородов, которые, как полагают, реагируют ковалентно с ДНК…
Соединения Доза, мкг/мл % переживания Мутагенная эффективность 0,1 96 1050 0,2 92 920 0,3 63 1290 0,1 93 270 0,5 53 180 0,75 20 260 0,1 86 260 0,15 68 270 0,05 28 1500 0,1 30 1730 0,5 88 30 1,0 75 30 2,0 40 40 0,5 83 54 1,0 71 88 2,0 14 72…
В опытах В. Ames углеводороды и их гидроксилированные производные были неактивны как мутагены, что соответствует отрицательному результату С. Heidelberger при испытании гидрокси-лированных дериватов углеводородов в клеточных культурах на образование колоний трансформированных клеток. В. Ames предположил, что мутации, вызываемые эпоксидами, обусловлены ин-теркаляцией последних, сопровождаемой ковалентной реакцией между эпоксидной группой углеводорода и соседним нуклео-фильным центром основания. Результаты…
Отношение образованных продуктов варьирует в зависимости от источника энзиматической системы (различных видов животных, пола, органов), диеты животных, загрязнителей среды, различных биологических агентов, способных стимулировать синтез разнообразных гемопротеидов, цитохрома Р-450. Катализатором для активации кислорода, требуемого для образования многих продуктов обмена бенз(а)пирена, является семейство мембраносвязанных гемопротеидов, называемых цитохромом Р-450. Этот гемопротеид функционирует вместе с флавопротеином, названным НАДФН-цитохром…
P. Grover (1973) высказал мысль о том, что мутации, индуцированные химическими агентами, могут происходить и в интегрированных вирусных геномах. Он рассматривает это как возможный механизм активации «онкогенов», которые, возможно, существуют в, казалось бы, нормальных (во всех других отношениях) клетках. С другой стороны, этот автор не исключает возможности и того, что многие спонтанные мутации в клетках…
Как полагают, окисление бенз(а) пирена до реактивных диолэпоксидов происходит в цепи реакций, включающих начальное окисление канцерогена до 7,8-эпоксида, который затем гидратируется ферментом эпоксидгидразой с образованием 7,8-дигидродиола [Deutsch J. et al., 1980]: 7,8-дигидродиол может окисляться далее, давая 7,8-дигидродиол-9,10-эпоксид, который реагирует ковалентно с нуклеиновыми кислотами и белками, начиная таким образом каскад событий, резуль-тирующихся в модификацию ряда клеточных…
Активация проканцерогенных соединений, 3,4-БП и 2-флюорен-амина, печеночными гомогенатами из старых самцов крыс и мышей линий C57BL/6J приводила к увеличенной продукции мутагенных метаболитов у двух различных линий штаммов Salmonella по сравнению с активацией тканевыми препаратами, полученными из более молодых животных. Сходный результат был получен в опытах с микросомами, очищенными из печеночных гомогенатов. Эти наблюдения указывают на…
Образующийся эпоксид может мигрировать из этого центра в поисках молекулы белка, эпоксидгидратазы, для превращения в 7,8-дигидродиол. Молекула последнего должна затем встретиться с незанятой молекулой цитохрома Р-450 (Р-448) для последующего окисления в 7,8-дигидро-диол-9,10-эпоксид. Все эти сложные реакции координированы во времени и пространстве благодаря организации системы мембраносвязанных ферментов. Значение «бэй-области» ПАУ в проявлении их канцерогенной активности. ПАУ…
Теория «бэй-области» (области «залива») предполагает, что если диолэпоксиды ПАУ располагаются на угловых бензольных кольцах и при этом эпоксидная группа образует часть «бэй-области» канцерогенного ПАУ, то они должны обладать высокой биологической активностью [Jerina D. et al., 1980]. В соответствии с этим предсказанная авторами химическая реактивность позиционных изомеров диолэпоксидов бензольного кольца отдельных углеводородов была параллельна их мутагенности…
Таким образом, вопрос о роли «бэй-области» ПАУ в молекулярных механизмах химического канцерогенеза требует дальнейшей теоретической и экспериментальной разработки.ДНК и РНК при химическом канцерогенезе Нуклеофильность ДНК. Общим принципом взаимодействия ДНК и химических канцерогенных веществ является реакция нуклеиновой кислоты, содержащей нуклеофильные центры, с электрофильными активированными химическими канцерогенами. Проксимальные или конечные метаболические электрофилъные формы канцерогенов Электрофилы для этого…
