Биохимические и молекулярные основы химического канцерогенеза
Теория «бэй-области» (области «залива») предполагает, что если диолэпоксиды ПАУ располагаются на угловых бензольных кольцах и при этом эпоксидная группа образует часть «бэй-области» канцерогенного ПАУ, то они должны обладать высокой биологической активностью [Jerina D. et al., 1980]. В соответствии с этим предсказанная авторами химическая реактивность позиционных изомеров диолэпоксидов бензольного кольца отдельных углеводородов была параллельна их мутагенности…
Таким образом, вопрос о роли «бэй-области» ПАУ в молекулярных механизмах химического канцерогенеза требует дальнейшей теоретической и экспериментальной разработки.ДНК и РНК при химическом канцерогенезе Нуклеофильность ДНК. Общим принципом взаимодействия ДНК и химических канцерогенных веществ является реакция нуклеиновой кислоты, содержащей нуклеофильные центры, с электрофильными активированными химическими канцерогенами. Проксимальные или конечные метаболические электрофилъные формы канцерогенов Электрофилы для этого…
Простейшим примером «бэй-области» может слу-жить зона между 4-й и 5-й пози-циями фенантрена, а также область между 1-й и 12-й позициями бенз(а) антрацена. Такие стерически стесненные области возникают, если бензольное кольцо вклинивается в ПАУ под углом. Расчеты, основанные на молекулярно-орбитальной теории, позволили предсказать, что позиционный изомер диолэпоксида, в котором эпоксидная группа образует часть «бэй-области» углеводорода, будет…
Фундаментальное значение электростатического фактора действительно важно, особенно для ранних стадий взаимодействия, где он определяет специфику и характерные черты реакции канцерогенов с нуклеиновыми кислотами и их составными частями, в частности, в обусловленности следующего правила: сродство электрофильных канцерогенов в отношении субстратов возрастает как функция сложности последних. Так, МННГ не реагирует с гуанозином, но метилирует гуаниновые остатки при…
В настоящее время широко распространено мнение о том, что большинство канцерогенов, в том числе и ПАУ, реагируют ковалентно с клеточными макромолекулами (нуклеиновыми кислотами, белками) и что эти реакции могут участвовать в инициации малигнизации. Однако, поскольку ПАУ химически инертны, было признано, что они должны быть предварительно активированы до электрофильных производных, что является условием их ковалентного взаимодействия…
Реакция канцерогена N-гидрокси-N-2-аминофлюорена, происходящая, главным образом, при С-8 гуанинового кольца, лучше протекает с нативной, чем с денатурированной ДНК. M. Osborne (1976) и другие авторы установили, что главным местом реакции диолэпоксидов БП с ДНК является 2-аминогруппа гуанина, хотя в небольшой степени реакция имеет место также в других местах как гуаниновых, так и адениновых молекул. Эти сведения,…
Реактивные участки ПАУ По мнению авторов, соединения такого типа, по-видимому, становятся конечными канцерогенами. По теоретическим соображениям, более реактивными химически и, таким образом, более активными биологически должны быть эпоксиды, образованные по соседству с «бэй-областью» в ПАУ, чем эпоксиды, образованные в других местах молекулы углеводорода. P. Sims (1980) рассмотрел этот вопрос, детально исследовав участие диолэпоксидов ПАУ двух…
Модифицированный нуклеозид Симулируют присутствие А Г У Ц З-Метилцитидин + + + + + + + З-Метилуридин + + ± + + 1 -Метиладенозин + + + + + + O4-Метилуридин ± ± + + N2-Метилгуанозин + + + + + N4-Гидроксицитидин + + + + + ± Исследование рибополинуклеотидов, содержащих небольшое число различных модифицированных…
Метаболическая активация 7,12-диметилбенз (а.) а. нтрацена Малоактивный канцероген 7-метилбенз (а) антрацен метаболи-зируется микросомальными фракциями печени крысы и кожи мыши (органная культура) в пять возможных транс-дигидродиолов [Thakker D. et al., 1978], причем главными продуктами являются: К-области-5,6-дигидродиол и не-К-области-1,2-, 3,4- 8- 9- и 10,11-дигидродиолы и не-К-области-3,4- и 8,9-дигидродиолы. 7,12-Диметилбенз (а) антрацен, являющийся сильным канцерогеном, метаболизируется микросомальными фракциями…
Согласно классической концепции Уотсона — Крика, недопустимы изменения в определенных позициях, необходимых для образования водородных связей. Так, А (аденин) и У (урацил) или Т (тимин) имеют две водородные связи, причем N-6 аденина отдает протон урацилу (Т) и N-3 урацила (Т) отдает протон N-1 аденина. Любые нарушения этого связывания должны неизбежно вести к менее чем двум…
