Биохимические и молекулярные основы химического канцерогенеза
Известно, что радиация вызывает рак практически любой ткани, за исключением глазных линз и зрелых нейронов. В практике, однако, существует лишь немного мест и органов, имеющих особый риск возникновения рака после облучения всего тела низкими дозами радиации. Известно несколько исследований на животных, которые показали радиационный канцерогенез в различных органах, но лишь немногие использовали такие шкалы доз,…
Активация 4-монометиламиноазобензола уже рассматривалась выше. Что касается других ароматических аминов, об их метаболических превращениях и активации известно меньше. В общем, эстерификация повышает канцерогенную активность ароматических аминов. Б. Л. Рубенчик (1977) отмечает, например, что нейтральные жирорастворимые эфиры уксусной кислоты, N-гидрокси-ААФ, N-гидрокси-4-ацетиламиностильбена и 4-гид-рокси-4-ацетиламинодифенила более канцерогенны, чем исходные соединения. Наоборот, сульфаты некоторых из перечисленных соединений были менее…
Многие из ароматических аминов и амидов широко производятся в промышленности красителей и используются в народном хозяйстве и в быту. Именно поэтому изучение их возможной канцерогенной активности представляется настоятельно необходимым. К данной группе канцерогенов принадлежат следующие соединения: 2-НА, 4-аминодифенил, бензидин, 2-аминофлюорен, 2-ацети-ламинофлюорен (ААФ) и др. Химическая структура некоторых из них изображена ниже. Ароматические амины принадлежат к…
Метаболическая активация ароматических аминов Склонность ароматических аминов и амидов как канцерогенов индуцировать опухоли в тканях, расположенных далеко от мест введения, но не в самих этих местах у человека и экспериментальных животных породила предположение о том, что данные соединения претерпевают метаболическую активацию [Б. Л. Рубенчик, 1977; Miller J., 1970], которая приводит к появлению высокореактивных метаболитов и…
Канцерогенен в печени и (или) других тканях крыс, мышей, хомяков, кроликов, собак,кошек, фазанов. Неактивен у морских свинок. Более канцерогенен, чем ААФ, особенно в месте аппликации у крыс, мышей, хомяков, кроликов и морских свинок. Это заключение было затем подтверждено исследованиями с различными канцерогенными ароматическими аминами и амидами. В некоторых случаях неспособность животных N-гидроксилировать достаточные количества того…
Моделью для изучения метаболической активации ароматических аминов путем этерификации N-гидроксигруппы с образованием сильных электрофильных реагентов явилось исследование N-метил-4-аминоазобензола (МАБ), гепатоканцерогенного аминоазо-красителя. Исходным веществом в этой работе был N-бензоил-окси-МАБ, синтезированный как возможный предшественник N-гидрокси-МАБ. Он оказался сильным электрофильным реагентом, реагировал неэнзиматически с метионином при нейтральном рН и давал водорастворимый дериват, который расщепляется до 3-метилмеркапто-МАБ. Эти наблюдения…
Расшифровка реактивной формы ААФ была ярким этапом блестящей серии работ J. Miller и Е. Miller в области изучения химического канцерогенеза. Подобно N-бензоилокси-МАБ, N-ацетокси-ААФ и N-бензоилокси-ААФ оказались сильными электрофильными агентами. Они реагировали с метионином и метионин-пептидами, и образующиеся сульфониевые производные расщеплялись с образованием смеси 1- и 3-метилмеркапто-ААФ. Печеночные белки крыс, получавших ААФ или N-гидрокси-ААФ, давали при…
Сернокислый эфир N-гидрокси ААФ — конечное реактивное и канцерогенное производное N-гидрокси-ААФ. От 20 до 50 % введенного N-гидрокси-ААФ экскретируется у крысы с мочой и желчью в виде О-глюкуронида. Однако этот метаболит сходным образом экскретируется в больших количествах у других видов, например мыши, хомяка и кролика, которые значительно менее чувствительны к канцерогенному действию этой гидроксамовой кислоты….
Вид животного О-Метионилмеркапто-ААФ Гепатоканце- рогенез N-гидрокси-ААФ образуемый печеночной сульфотрансферазой in vitro (мкг/0,04 мл отстоя за 30 мин) освобожденный из печеночных белков (мкг/5 г печени) Крыса-самец 23±2 38±9 + + + + + Крыса-самка 4 ±0,5 4±1 + Мышь-самец <0,5 <1,5 + Хомяк-самец <0,5 <0,3 + Кролик-самец 2 ±0,5 <0,5 — Морская свинка-самец <0,3 <0,3 —…
При изолировании или синтезе конечных канцерогенных метаболитов ожидалось, что они будут проявлять большую канцерогенную активность по отношению к широкому ряду животных и тканей, чем их родительский преканцероген. Однако также было очевидно, что конечные реактивные метаболиты могут не показать ожидаемой канцерогенной активности при экзогенном введении, если реактивность этих веществ тормозит их поступление в клетки. С такой…
