Биохимические и молекулярные основы химического канцерогенеза
Канцероген М-нитрозо-ГЧ-фенилмочевина разрушается в воде в течение немногих минут до иона фенилдиазония, и есть основания полагать, что этот продукт должен также образовываться in vivo. Сильный канцероген 4-нитрохинолин-1-оксид восстанавливается энзиматически в печени крысы и подкожной ткани до 4-гидрокси-аминохинолин-1-оксида, который является более сильным канцерогеном, чем родительское соединение. Даже афлатоксин В который является очень сильным гепатоканцерогеном у крыс,…
Комбинированный эффект радиации и химических промотеров, равно как и химического инициатора и радиации в отношении к трансформации, был изучен С. Heidelberger (1980) и J. Di Paolo (1980). Они документировали увеличение трансформации после экспозиции облученных рентгеновскими лучами клеток к умеренным (2,5 мкг/мл) дозам БП или после экспозиции обработанных БП клеток к облучению рентгеновскими лучами от 1,5…
Повреждение ДНК связано с мутагенезом, а экспериментальные данные указывают на то, что физические и химические мутагены часто являются канцерогенами [Ames В. et al., 1973; McCann J. et al., 1975]. Наиболее убедительные доказательства взаимосвязи между повреждением ДНК и развитием опухоли дали работы R. Setlow и соавт. (1980). Изменения в ДНК, вызываемые физическими и химическими агентами, могут…
Известно, что радиация вызывает рак практически любой ткани, за исключением глазных линз и зрелых нейронов. В практике, однако, существует лишь немного мест и органов, имеющих особый риск возникновения рака после облучения всего тела низкими дозами радиации. Известно несколько исследований на животных, которые показали радиационный канцерогенез в различных органах, но лишь немногие использовали такие шкалы доз,…
Активация 4-монометиламиноазобензола уже рассматривалась выше. Что касается других ароматических аминов, об их метаболических превращениях и активации известно меньше. В общем, эстерификация повышает канцерогенную активность ароматических аминов. Б. Л. Рубенчик (1977) отмечает, например, что нейтральные жирорастворимые эфиры уксусной кислоты, N-гидрокси-ААФ, N-гидрокси-4-ацетиламиностильбена и 4-гид-рокси-4-ацетиламинодифенила более канцерогенны, чем исходные соединения. Наоборот, сульфаты некоторых из перечисленных соединений были менее…
Многие из ароматических аминов и амидов широко производятся в промышленности красителей и используются в народном хозяйстве и в быту. Именно поэтому изучение их возможной канцерогенной активности представляется настоятельно необходимым. К данной группе канцерогенов принадлежат следующие соединения: 2-НА, 4-аминодифенил, бензидин, 2-аминофлюорен, 2-ацети-ламинофлюорен (ААФ) и др. Химическая структура некоторых из них изображена ниже. Ароматические амины принадлежат к…
Метаболическая активация ароматических аминов Склонность ароматических аминов и амидов как канцерогенов индуцировать опухоли в тканях, расположенных далеко от мест введения, но не в самих этих местах у человека и экспериментальных животных породила предположение о том, что данные соединения претерпевают метаболическую активацию [Б. Л. Рубенчик, 1977; Miller J., 1970], которая приводит к появлению высокореактивных метаболитов и…
Канцерогенен в печени и (или) других тканях крыс, мышей, хомяков, кроликов, собак,кошек, фазанов. Неактивен у морских свинок. Более канцерогенен, чем ААФ, особенно в месте аппликации у крыс, мышей, хомяков, кроликов и морских свинок. Это заключение было затем подтверждено исследованиями с различными канцерогенными ароматическими аминами и амидами. В некоторых случаях неспособность животных N-гидроксилировать достаточные количества того…
Моделью для изучения метаболической активации ароматических аминов путем этерификации N-гидроксигруппы с образованием сильных электрофильных реагентов явилось исследование N-метил-4-аминоазобензола (МАБ), гепатоканцерогенного аминоазо-красителя. Исходным веществом в этой работе был N-бензоил-окси-МАБ, синтезированный как возможный предшественник N-гидрокси-МАБ. Он оказался сильным электрофильным реагентом, реагировал неэнзиматически с метионином при нейтральном рН и давал водорастворимый дериват, который расщепляется до 3-метилмеркапто-МАБ. Эти наблюдения…
Расшифровка реактивной формы ААФ была ярким этапом блестящей серии работ J. Miller и Е. Miller в области изучения химического канцерогенеза. Подобно N-бензоилокси-МАБ, N-ацетокси-ААФ и N-бензоилокси-ААФ оказались сильными электрофильными агентами. Они реагировали с метионином и метионин-пептидами, и образующиеся сульфониевые производные расщеплялись с образованием смеси 1- и 3-метилмеркапто-ААФ. Печеночные белки крыс, получавших ААФ или N-гидрокси-ААФ, давали при…
