Канцерогенность и мутагенность в связи с модификацией днк химическими канцерогенами

В литературе высказывались интересные мысли о молекулярно-химическом механизме возникновения мутаций, обусловленных структурной модификацией ДНК, в свою очередь, индуцированной химическими канцерогенными агентами.

Т. Kakefuda и соавт. (1980) изучали структурную модификацию и ее влияние на генетические функции ДНК, вызванные метаболитом БП, диолэпоксидом этого канцерогена. Ковалентное связывание с ДНК менее чем 0,2 % метаболита заметно не меняло плотности циркулярной ДНК, судя по подвижности модифицированной ДНК в гелевом электрофорезе. Было установлено, что диолэпоксид бенз(а)пирена ковалентно связан со 2-й аминогруппой гуанинового остатка, ориентированного диагонально, примерно на 30° к оси спирали, и не обязательно генерирует сильный эффект скручивания. Увеличенное количество ковалентного связывания, однако, способно вызвать кумулятивное изменение микроокружения в малой борозде спирали ДНК, которое может облегчать другие формы взаимодействия с диолэпоксидом бенз(а)пирена, так же как и связывание с адениновыми остатками.

Усечение цепей и спонтанная элиминация продуктов присоединения (аддуктов) происходили только при изменении угла вращения ДНК. Эти находки привели авторов к мысли о многофазном, синергетическом механизме модификации, вызываемой взаимодействием диолэпоксида с различными структурными компонентами ДНК.

Было найдено, что метаболит БП с гидро-ксилированием в позиции 7,8 способен интеркалировать в ДНК. Однако интеркаляция диолэпоксида БП, ковалентно связанного с гуаниновым остатком, была признана по ряду причин маловероятной.

Единственная молекула диолэпоксида, ковалентно связанная с ДНК плазмиды pBR-322, оказалась достаточной для блокирования элонгации полинуклеотидной цепи в ходе репликации in vitro. Новый метод авторов использования опосредуемой плазмидой мутации в Escherichia coli позволил им анализировать эффект небольшого числа диолэпоксидов БП, ковалентно связанных с ДНК, на мутации, без токсического действия на клетки хозяина.

Разработанный метод позволяет использовать большие количества мутировавшей ДНК, клонированной из трансформированных клеток, для анализа механизма мутаций, вызванных химическими канцерогенами, на уровне единичных молекул.

«Молекулярная онкология»,
И.Ф. Сейц, П.Г. Князев

• Исследование алкилирования ДНК
• Биологическое действие продуктов алкилирования
• Демонстрация алкилирования О6 в гуанине
• Главный цитозиновый продукт
• Алкилирование и репарация повреждений ДНК в канцерогенном эффекте
• Алкилирование и репарация повреждений ДНК в канцерогенном эффекте (Полуколичественные закономерности)
• Алкилирование и репарация повреждений ДНК в канцерогенном эффекте (Изучение продуктов алкилирования in vivo)
• Заключение
• Заключение (Группы веществ)
• Важные электрофильные центры
• Важные электрофильные центры («Конечные» канцерогены)
• Химические канцерогены в научно-экспериментальном плане
• Видо-и органоспецифичность действия нитрозаминов
• Индукция опухолей единичными дозами нитрозосоединений
• Индукция опухолей единичными дозами нитрозосоединений (Анализы)
• Химически стабильные нитрозосоединения
• N-нитрозосоединения