Метаболическая активация N-гидрокси-ацетиламинофлюорена in vivo

Расшифровка реактивной формы ААФ была ярким этапом блестящей серии работ J. Miller и Е. Miller в области изучения химического канцерогенеза. Подобно N-бензоилокси-МАБ, N-ацетокси-ААФ и N-бензоилокси-ААФ оказались сильными электрофильными агентами. Они реагировали с метионином и метионин-пептидами, и образующиеся сульфониевые производные расщеплялись с образованием смеси 1- и 3-метилмеркапто-ААФ.

Печеночные белки крыс, получавших ААФ или N-гидрокси-ААФ, давали при обработке щелочью одни и те же О-метилмеркапто-ацетиламинофлюорены. Связанные с белками производные в печени крыс, дававшие начало 1- и 3-метилмеркапто-ААФ, объясняют образование лишь примерно 15% общих связанных с белками фторидных дериватов.

По аналогии со связанными с белками формами МАБ в печени крыс и на основании известных данных о реактивности эфиров N-гидрокси-ААФ естественно предположить, что в печени крыс, получавших N-гидрокси-ААФ, могут появляться также фторидные производные гомоцистеина, цистеина, тирозина и триптофана. Это пока в деталях не изучено.

Синтетические эфиры N-гидрокси-ААФ охотно реагируют с гуаниновыми остатками нуклеозидов, нуклеотидов и нуклеиновых кислот и в меньшей мере — с адениновыми остатками.

В противоположность атаке алкилирующих агентов при N-7-позиции гуанина, исследования Е. Kriek и соавт. (1980) показали, что эфиры N-гидрокси-ААФ реагируют при С-8-положении.

Поэтому продукты реакции N-ацетокси-ААФ с гуанозином и дезоксигуанозином были охарактеризованы как N-(ryaHO₃HH-8-ил)-ААФ и (дезоксигуанозин-8-ил)-ААФ соответственно. Затем энзиматический гидролиз печеночной рибосомальной РНК крыс, получавших ААФ или N-гидрокси-ААФ, до нуклеозидного или нуклеотидного уровня давал производные, хроматографически неотличимые от (гуанозин-8-ил)-ААФ или его 6-фосфатного деривата.

Появление производных N-(гуан-8-ил)-2-ацетиламинофлюо-рена наиболее легко объяснимо с точки зрения реакции эфира N-гидрокси-ААФ с гуаниновыми остатками в нуклеиновых кислотах.

«Молекулярная онкология»,
И.Ф. Сейц, П.Г. Князев

• Исследование алкилирования ДНК
• Биологическое действие продуктов алкилирования
• Демонстрация алкилирования О6 в гуанине
• Главный цитозиновый продукт
• Алкилирование и репарация повреждений ДНК в канцерогенном эффекте
• Алкилирование и репарация повреждений ДНК в канцерогенном эффекте (Полуколичественные закономерности)
• Алкилирование и репарация повреждений ДНК в канцерогенном эффекте (Изучение продуктов алкилирования in vivo)
• Заключение
• Заключение (Группы веществ)
• Важные электрофильные центры
• Важные электрофильные центры («Конечные» канцерогены)
• Химические канцерогены в научно-экспериментальном плане
• Видо-и органоспецифичность действия нитрозаминов
• Индукция опухолей единичными дозами нитрозосоединений
• Индукция опухолей единичными дозами нитрозосоединений (Анализы)
• Химически стабильные нитрозосоединения
• N-нитрозосоединения