Клеточные онкогены
Отличительной чертой ретровирусных трансформирующих генов (онкогенов) являются специфические нуклео-тидные последовательности, которые неродственны их конститутивным репликативным генам, однако близкородственны определенным последовательностям нормальных клеток. Это сходство ретровирусных и клеточных трансформирующих генов оказалось неслучайным, и в результате обстоятельных исследований было истолковано как указание на генетическую связь тех и других, где первичными являются гены клеточные, а вторичными — ретровирусные….
Эквивалентность специфической функции стимуляции роста (регулируемого или нерегулируемого) клеточных протоонкогенов и вирусных онкогенов предопределяет тезис о том, что протоонкогены фактически являются латентными раковыми генами. Эта их потенциальная способность реализуется благодаря феномену трансдукции. Эти, вначале гипотетические, предположения проверялись экспериментально. В частности, исследовалась трансдукция клеточных генов ретровирусами in vivo и in vitro. Принципиальным представлялся вопрос: процесс трансдукции…
Специальные опыты показали, что возможно осуществить трансформацию in vitro с помощью протоонкогенной ДНК, лигированной с ретровирусными промотерами. Было установлено, что ДНК клеточных прототипов вирусов саркомы Молони и Харвея (соответственно прото-mos и прото-ras) трансформирует мышиные клетки NIH ЗТЗ, если она лигирована с промотерами этих вирусов. В последующих опытах было продемонстрировано, что длинные концевые повторы (LTR, ДКП)…
Конечный тест на функциональную гомологию между вирусными онкогенами и клеточными прототипами может быть осуществлен только в том случае, если удастся реконструировать вирусы Молони и Харвея из соответствующих протоонкогенов и нуклеотидных последовательностей ретровирусного вектора и испытать на способность индуцировать саркомы у мышей. Нельзя не отметить также, что, за исключением описанных опытов с генами прото-mos и прото-ras,…
J. Bishop рассматривает два возможных объяснения превращения протоонкогенов в активные онкогены: количественная избыточная экспрессия в обычных условиях нормального гена превращает клетки в неопластический фенотип; трансдукции ретровирусами помещает гены под мощные сигналы в вирусном геноме и способствует их экспрессии в большом избытке («дозная» гипотеза); подобно этому канцерогены, повреждающие ДНК, освобождают потенциал онкогенов от контроля регуляторных элементов;…
Под термином «транслокации» имеют в виду взаимный обмен генетическим материалом посредством реципрокного переноса участков хромосом. Этому процессу в настоящее время приписывается важная роль в индукции опухолей и изучению его уделяется все больше внимания. Полагают, что транслокации представляют собою один из важных механизмов активации клеточных протоонкогенов [Cairns J., 1981; Klein G., 1981]. Было отмечено, что точки…
Что касается конкретного молекулярного механизма трансдукции клеточных генов ретровирусами, то в этом отношении высказываются лишь гипотезы. Так, предполагается, что трансдукция осуществляется в две ступени рекомбинации: первая — между ДНК-формами ретровирусного генома и клеточным геном; вторая — между химерной РНК, транскрибированной с продукта первого этапа рекомбинации, и РНК-геномом ретровируса [Swan-strom R. et al., 1983]. При всей…
В своей нативной форме клеточные онкогены неспособны трансформировать клетки [Cooper G. et al., 1980; Oskarsson M. et al., 1980; De Feo D. et al., 1981; Cooper G., 1982; Weinberg R., 1982]. Этот факт ставит вопрос о том, каким же образом эти гены становятся онкогенными, будучи трансдуцированы в геномы ретровирусов, и какие события приводят к появлению…
Большое значение для понимания роли транслокаций в индукции опухолей имели исследования локализации протоонкогенов в отдельных хромосомах. Установлена хромосомная локализация следующих клеточных онкогенов у человека: с-abl в хромосоме 9, c-fes—15, c-fos — 2, c-myc — 8, c-Ha-ras— 11, c-Ki-ras— 12, c-mos — 8, c-myb — 6, c-sis — 22, c-src — 20; у мышей: c-abl в…
Мутации в кодирующем домене клеточного онкогена могли бы возникать в ретровирусном геноме в ходе трансдукции или вслед за ней, или как следствие повреждения, наносимого клеточной ДНК канцерогеном. Ни один из этих двух механизмов не получил безоговорочного признания. Время от времени появляются новые данные в пользу как одного, так и другого механизма.В пользу первого механизма говорят…
