Молекулярная онкология
В соответствующих условиях in vitro многие из производных бенз(а)пирена могут быть метаболически активированы и дать начало связанным с ДНК продуктам. Однако in vivo, вследствие природы аддуктов и канцерогенности и мутагенности диолэпоксидов «бэй-области», главное внимание при изучении канцерогенности бенз(а)пирена фокусировалось на аддуктах, возникших из 7,8-дигидрокси-9,10-эпокси-7,8,9,10-тетрагидробенз(а)пирена. Введение жидкостной хроматографии под высоким давлением для анализа углеводород-дезоксирибонуклеозидных аддуктов весьма…
W. Durston и В. Ames (1973) (Калифорнийский университет) в опытах с бактериями показали, что эпоксиды К-области ПАУ являются сильными мутагенами, сдвигающими рамки транскрипции. Этот эффект приводит к включению или, наоборот, делеции одного или двух оснований в цепи ДНК, изменяя, таким образом, последовательность оснований. Было установлено, что эпоксиды К-зоны ПАУ являются сильными мутагенами. Они вызывают внедрение…
J. Di Giovanny и соавт. (1979) показали, что для серии полициклических углеводородов опосредуемое эпидер-мальными гомогенатами связывание последних с полиаденозином, но не с полигуанозином, коррелирует с канцерогенной силой углеводородов на коже мышей. Образование in vitro бенз(а)-пирен-дезоксиаденозиновых продуктов наблюдали в ДНК эмбриональных клеток хомяка и трахеальных трансплантатах крыс, обработанных в культуре бенз(а)пиреном. S. Ashurst и G. Cohen…
В опытах В. Ames углеводороды и их гидроксилированные производные были неактивны как мутагены, что соответствует отрицательному результату С. Heidelberger при испытании гидрокси-лированных дериватов углеводородов в клеточных культурах на образование колоний трансформированных клеток. В. Ames предположил, что мутации, вызываемые эпоксидами, обусловлены ин-теркаляцией последних, сопровождаемой ковалентной реакцией между эпоксидной группой углеводорода и соседним нуклео-фильным центром основания. Результаты…
Отношение образованных продуктов варьирует в зависимости от источника энзиматической системы (различных видов животных, пола, органов), диеты животных, загрязнителей среды, различных биологических агентов, способных стимулировать синтез разнообразных гемопротеидов, цитохрома Р-450. Катализатором для активации кислорода, требуемого для образования многих продуктов обмена бенз(а)пирена, является семейство мембраносвязанных гемопротеидов, называемых цитохромом Р-450. Этот гемопротеид функционирует вместе с флавопротеином, названным НАДФН-цитохром…
P. Grover (1973) высказал мысль о том, что мутации, индуцированные химическими агентами, могут происходить и в интегрированных вирусных геномах. Он рассматривает это как возможный механизм активации «онкогенов», которые, возможно, существуют в, казалось бы, нормальных (во всех других отношениях) клетках. С другой стороны, этот автор не исключает возможности и того, что многие спонтанные мутации в клетках…
Как полагают, окисление бенз(а) пирена до реактивных диолэпоксидов происходит в цепи реакций, включающих начальное окисление канцерогена до 7,8-эпоксида, который затем гидратируется ферментом эпоксидгидразой с образованием 7,8-дигидродиола [Deutsch J. et al., 1980]: 7,8-дигидродиол может окисляться далее, давая 7,8-дигидродиол-9,10-эпоксид, который реагирует ковалентно с нуклеиновыми кислотами и белками, начиная таким образом каскад событий, резуль-тирующихся в модификацию ряда клеточных…
Активация проканцерогенных соединений, 3,4-БП и 2-флюорен-амина, печеночными гомогенатами из старых самцов крыс и мышей линий C57BL/6J приводила к увеличенной продукции мутагенных метаболитов у двух различных линий штаммов Salmonella по сравнению с активацией тканевыми препаратами, полученными из более молодых животных. Сходный результат был получен в опытах с микросомами, очищенными из печеночных гомогенатов. Эти наблюдения указывают на…
Образующийся эпоксид может мигрировать из этого центра в поисках молекулы белка, эпоксидгидратазы, для превращения в 7,8-дигидродиол. Молекула последнего должна затем встретиться с незанятой молекулой цитохрома Р-450 (Р-448) для последующего окисления в 7,8-дигидро-диол-9,10-эпоксид. Все эти сложные реакции координированы во времени и пространстве благодаря организации системы мембраносвязанных ферментов. Значение «бэй-области» ПАУ в проявлении их канцерогенной активности. ПАУ…
Теория «бэй-области» (области «залива») предполагает, что если диолэпоксиды ПАУ располагаются на угловых бензольных кольцах и при этом эпоксидная группа образует часть «бэй-области» канцерогенного ПАУ, то они должны обладать высокой биологической активностью [Jerina D. et al., 1980]. В соответствии с этим предсказанная авторами химическая реактивность позиционных изомеров диолэпоксидов бензольного кольца отдельных углеводородов была параллельна их мутагенности…
