Молекулярная онкология
Вопросами химической структуры активных метаболитов ПАУ и продуктов их взаимодействия с ДНК активно занимались также A. Jeffrey и соавт. (1980). Эти авторы исходили из широко распространенной сейчас концепции, что модификация ДНК химическими канцерогенами является первым и критически важным событием в индукции опухолей. Они рассмотрели различные методы исследования, химию, конформацию и последствия реакций с ДНК на…
В терминах вероятности возникновения опухоли важны также и последующая экспозиция хозяина к опухолевым промотерам или другие кофакторы, и состояние пролиферации или дифференциации данных клеток-мишеней. Эта сложность и многогранность феномена индукции опухолей химическими канцерогенами побудила авторов рассматриваемой работы заключить, что следует считать маловероятной возможность разработки какого-то единственного биохимического или молекулярного критерия для точного предсказания того, будет…
Методом флюоресцентно-спектрального анализа было показано, что модифицированная бенз(а)пиреном ДНК содержится в количестве 1 • 105—106 оснований. Был осуществлен химический синтез конечных канцерогенов из ряда ПАУ, в частности дигидро-диолэпоксиды «бэй-области» БП и бенз (а) антрацена. Однако попытки приготовить дигидродиолэпоксид «бэй-области» 7,12-ДМБА пока были неудачны. Установлено, что один и тот же главный аддукт — продукт взаимодействия с…
Вопрос о том, какие именно продукты взаимодействия канцерогенов с ДНК играют наиболее критическую роль в превращении нормальной клетки в опухолевую, имеет, понятно, первостепенное значение как в теоретическом, так и в практическом плане. Структура продуктов связывания (аддуктов) метаболитов бенз(а)-пирена с компонентами нуклеиновых кислот Сравнительно легче полному молекулярному анализу поддаются реакции с ДНК таких классических алкилирующих агентов,…
Из группы химических соединений наиболее изучен сильный канцероген БП, который обильно представлен в выхлопных газах автомашин, сигаретном дыме, копченой рыбе. Как указывалось выше, таким диолэпокси-дом «бэй-области», как (±)7р8а-дигидрокси-9а, 10а-эпокси-7,8,-9,10-тетрагидробенз(а)пирен, приписывается роль конечных канцерогенных и мутагенных метаболитов полициклических углеводородов. Причина, почему эти диолэпоксиды инициируют образование опухолей, далеко не ясна, однако много усилий предпринимается для понимания механизма…
Сведения о существовании химического канцерогенеза накапливались параллельно с формированием идей о роли мутации в возникновении опухолей. Связь мутагенеза и канцерогенеза обосновывалась давно [Bauer К., 1928; Boveri Т., 1914, 1929]. Тем не менее до сих пор не все исследователи готовы рассматривать мутационный процесс как основу механизмов химического и физического канцерогенеза. Пока неясно, какие ступени, обусловленные мутациями,…
В соответствующих условиях in vitro многие из производных бенз(а)пирена могут быть метаболически активированы и дать начало связанным с ДНК продуктам. Однако in vivo, вследствие природы аддуктов и канцерогенности и мутагенности диолэпоксидов «бэй-области», главное внимание при изучении канцерогенности бенз(а)пирена фокусировалось на аддуктах, возникших из 7,8-дигидрокси-9,10-эпокси-7,8,9,10-тетрагидробенз(а)пирена. Введение жидкостной хроматографии под высоким давлением для анализа углеводород-дезоксирибонуклеозидных аддуктов весьма…
W. Durston и В. Ames (1973) (Калифорнийский университет) в опытах с бактериями показали, что эпоксиды К-области ПАУ являются сильными мутагенами, сдвигающими рамки транскрипции. Этот эффект приводит к включению или, наоборот, делеции одного или двух оснований в цепи ДНК, изменяя, таким образом, последовательность оснований. Было установлено, что эпоксиды К-зоны ПАУ являются сильными мутагенами. Они вызывают внедрение…
J. Di Giovanny и соавт. (1979) показали, что для серии полициклических углеводородов опосредуемое эпидер-мальными гомогенатами связывание последних с полиаденозином, но не с полигуанозином, коррелирует с канцерогенной силой углеводородов на коже мышей. Образование in vitro бенз(а)-пирен-дезоксиаденозиновых продуктов наблюдали в ДНК эмбриональных клеток хомяка и трахеальных трансплантатах крыс, обработанных в культуре бенз(а)пиреном. S. Ashurst и G. Cohen…
В опытах В. Ames углеводороды и их гидроксилированные производные были неактивны как мутагены, что соответствует отрицательному результату С. Heidelberger при испытании гидрокси-лированных дериватов углеводородов в клеточных культурах на образование колоний трансформированных клеток. В. Ames предположил, что мутации, вызываемые эпоксидами, обусловлены ин-теркаляцией последних, сопровождаемой ковалентной реакцией между эпоксидной группой углеводорода и соседним нуклео-фильным центром основания. Результаты…
