Молекулярная онкология
Вопрос о том, какие именно продукты взаимодействия канцерогенов с ДНК играют наиболее критическую роль в превращении нормальной клетки в опухолевую, имеет, понятно, первостепенное значение как в теоретическом, так и в практическом плане. Структура продуктов связывания (аддуктов) метаболитов бенз(а)-пирена с компонентами нуклеиновых кислот Сравнительно легче полному молекулярному анализу поддаются реакции с ДНК таких классических алкилирующих агентов,…
Из группы химических соединений наиболее изучен сильный канцероген БП, который обильно представлен в выхлопных газах автомашин, сигаретном дыме, копченой рыбе. Как указывалось выше, таким диолэпокси-дом «бэй-области», как (±)7р8а-дигидрокси-9а, 10а-эпокси-7,8,-9,10-тетрагидробенз(а)пирен, приписывается роль конечных канцерогенных и мутагенных метаболитов полициклических углеводородов. Причина, почему эти диолэпоксиды инициируют образование опухолей, далеко не ясна, однако много усилий предпринимается для понимания механизма…
Сведения о существовании химического канцерогенеза накапливались параллельно с формированием идей о роли мутации в возникновении опухолей. Связь мутагенеза и канцерогенеза обосновывалась давно [Bauer К., 1928; Boveri Т., 1914, 1929]. Тем не менее до сих пор не все исследователи готовы рассматривать мутационный процесс как основу механизмов химического и физического канцерогенеза. Пока неясно, какие ступени, обусловленные мутациями,…
В соответствующих условиях in vitro многие из производных бенз(а)пирена могут быть метаболически активированы и дать начало связанным с ДНК продуктам. Однако in vivo, вследствие природы аддуктов и канцерогенности и мутагенности диолэпоксидов «бэй-области», главное внимание при изучении канцерогенности бенз(а)пирена фокусировалось на аддуктах, возникших из 7,8-дигидрокси-9,10-эпокси-7,8,9,10-тетрагидробенз(а)пирена. Введение жидкостной хроматографии под высоким давлением для анализа углеводород-дезоксирибонуклеозидных аддуктов весьма…
W. Durston и В. Ames (1973) (Калифорнийский университет) в опытах с бактериями показали, что эпоксиды К-области ПАУ являются сильными мутагенами, сдвигающими рамки транскрипции. Этот эффект приводит к включению или, наоборот, делеции одного или двух оснований в цепи ДНК, изменяя, таким образом, последовательность оснований. Было установлено, что эпоксиды К-зоны ПАУ являются сильными мутагенами. Они вызывают внедрение…
J. Di Giovanny и соавт. (1979) показали, что для серии полициклических углеводородов опосредуемое эпидер-мальными гомогенатами связывание последних с полиаденозином, но не с полигуанозином, коррелирует с канцерогенной силой углеводородов на коже мышей. Образование in vitro бенз(а)-пирен-дезоксиаденозиновых продуктов наблюдали в ДНК эмбриональных клеток хомяка и трахеальных трансплантатах крыс, обработанных в культуре бенз(а)пиреном. S. Ashurst и G. Cohen…
В опытах В. Ames углеводороды и их гидроксилированные производные были неактивны как мутагены, что соответствует отрицательному результату С. Heidelberger при испытании гидрокси-лированных дериватов углеводородов в клеточных культурах на образование колоний трансформированных клеток. В. Ames предположил, что мутации, вызываемые эпоксидами, обусловлены ин-теркаляцией последних, сопровождаемой ковалентной реакцией между эпоксидной группой углеводорода и соседним нуклео-фильным центром основания. Результаты…
Отношение образованных продуктов варьирует в зависимости от источника энзиматической системы (различных видов животных, пола, органов), диеты животных, загрязнителей среды, различных биологических агентов, способных стимулировать синтез разнообразных гемопротеидов, цитохрома Р-450. Катализатором для активации кислорода, требуемого для образования многих продуктов обмена бенз(а)пирена, является семейство мембраносвязанных гемопротеидов, называемых цитохромом Р-450. Этот гемопротеид функционирует вместе с флавопротеином, названным НАДФН-цитохром…
P. Grover (1973) высказал мысль о том, что мутации, индуцированные химическими агентами, могут происходить и в интегрированных вирусных геномах. Он рассматривает это как возможный механизм активации «онкогенов», которые, возможно, существуют в, казалось бы, нормальных (во всех других отношениях) клетках. С другой стороны, этот автор не исключает возможности и того, что многие спонтанные мутации в клетках…
Как полагают, окисление бенз(а) пирена до реактивных диолэпоксидов происходит в цепи реакций, включающих начальное окисление канцерогена до 7,8-эпоксида, который затем гидратируется ферментом эпоксидгидразой с образованием 7,8-дигидродиола [Deutsch J. et al., 1980]: 7,8-дигидродиол может окисляться далее, давая 7,8-дигидродиол-9,10-эпоксид, который реагирует ковалентно с нуклеиновыми кислотами и белками, начиная таким образом каскад событий, резуль-тирующихся в модификацию ряда клеточных…
