Молекулярная онкология
O2-Ури-дина обычно не требуется для образования водородных связей с аденозином. Однако, если он замещен, N3 не может быть более донором водородной связи. O2-Этилуридин в полинуклеотидах вызывает ошибочное включение гуанозина. Это отличается от тотальной неадекватности, находимой в случае, если транскрибируются полимеры, содержащие O4-метилуридин. Однако O4-метил-уридин обладает способностью образовывать две водородные связи как с Г, так и…
Корреляция между реакциями с ДНК ПАУ и аминов (опосредуемая реактивными метаболитами) и канцерогенной силой не оказалась, однако, на этом этапе исследований такой очевидной, как для алкилирующих агентов, хотя сильный канцероген мочевого пузыря, 2-нафтиламин, как было показано, реагирует при O6 гуанина [Kadlubar F., Miller E., 1978]. Главной реакцией углеводородов (через эпоксиды), однако, оказалось взаимодействие при N-2…
Была изучена транскрипция полимеров, содержащих заместители при N4 цитидина, N2 гуанозина и N6 аденозина. Было установлено, что замещение при N4 в цитидине группами ОН или ОСН3 ведет к полной неадекватности в транскрипции. N4-Гидроксицитидин характеризовался тем, что он действовал не только как У и Ц, но также, хотя и в меньшей степени, симулировал Г и А….
Имеются данные, что эти ошибочные спаривания O4-алкилтимина с гуанином и O6-алкилгуанина с тимином обусловливают сильные промутагенные эффекты; однако 3-метилгуанин не является сильным промутагенным основанием (возможно, из-за нормального спаривания с альтернативным иминным таутомером). Теория соматической мутаций как причины рака увязывает потребности в инициирующем химическом «ударе» с развивающимся во времени последующим явлением неясной пока природы. В этой…
В литературе высказывались интересные мысли о молекулярно-химическом механизме возникновения мутаций, обусловленных структурной модификацией ДНК, в свою очередь, индуцированной химическими канцерогенными агентами. Т. Kakefuda и соавт. (1980) изучали структурную модификацию и ее влияние на генетические функции ДНК, вызванные метаболитом БП, диолэпоксидом этого канцерогена. Ковалентное связывание с ДНК менее чем 0,2 % метаболита заметно не меняло плотности…
Так, описаны штаммы Escherichia coli ada, которые лишены фермента, способного удалять из ДНК промутагенный О6-метилгуанин, и в несколько тысяч раз более чувствительны к метилирующим мутагенам, чем бактерии дикого типа. Из этих примеров следует, что дополнительные промутагенные «удары», необходимые в канцерогенезе, могут быть интерпретированы как потребность элиминировать репарационные энзимы или путем насыщения, или посредством химического повреждения…
БП представляет собой главное загрязнение окружающей среды, образуемое в качестве продукта гидролиза горючих материалов, курения сигарет, побочных отходов промышленности. Он стабильно остается в атмосфере, почве, воде, компонентах пищи на всех этапах от сырья и полуфабрикатов до готовых изделий. Статистические исследования указывают на этот ПАУ как главную причину увеличения заболеваний раком легких. БП превращается в ряд…
Получение синтетических изомеров диолэпоксидов позволило исследовать взаимодействие изомерного ДЭБП с ДНК как in vitro, так и in vivo. Основное ковалентное связывание происходит между углеродом в 10-м положении ДЭБП и 2-аминогруппой гуано-зиновых остатков. Было идентифицировано связывание также с N-7 позицией гуанозина, с аденозином в положении N-6 и с фосфатными группами ДНК. Следующие феномены были ассоциированы с…
Основываясь на гипотезе о роли ковалентной реакции ДНК в канцерогенезе, P. Brookes и R. Newbold (1980) исследовали корреляцию между мутациями клеток млекопитающих и канцеро-генностью веществ. Экспериментальной системой служила индукция резистентных к 8-азогуанину мутаций в HPRT-локусе 1/9 клеток китайского хомяка. Была испытана на мутагенность серия эпоксидов — метаболитов углеводородов, которые, как полагают, реагируют ковалентно с ДНК…
W. Durston и В. Ames (1973) (Калифорнийский университет) в опытах с бактериями показали, что эпоксиды К-области ПАУ являются сильными мутагенами, сдвигающими рамки транскрипции. Этот эффект приводит к включению или, наоборот, делеции одного или двух оснований в цепи ДНК, изменяя, таким образом, последовательность оснований. Было установлено, что эпоксиды К-зоны ПАУ являются сильными мутагенами. Они вызывают внедрение…
