Канцерогенез и мутагенез (Опыты В. Ames)

11.01.2011г.

В опытах В. Ames углеводороды и их гидроксилированные производные были неактивны как мутагены, что соответствует отрицательному результату С. Heidelberger при испытании гидрокси-лированных дериватов углеводородов в клеточных культурах на образование колоний трансформированных клеток. В. Ames предположил, что мутации, вызываемые эпоксидами, обусловлены ин-теркаляцией последних, сопровождаемой ковалентной реакцией между эпоксидной группой углеводорода и соседним нуклео-фильным центром основания.

Результаты работы с некоторыми акридиновыми производными подтвердили этот механизм мутаций. Позже В. Ames вместе с J. Miller и Е. Miller показали, что реактивные производные канцерогенных ароматических аминов также действуют у бактерий как агенты, вызывающие мутации со сдвигом рамки репликации.

Мутации подобного рода в биологическом плане важнее многих других типов мутаций по той причине, что они могут вызвать полную инактивацию гена или серии сопряженных генов. Возникновение такого типа мутаций могло бы поэтому объяснить, почему некоторые полициклические углеводороды являются столь сильными канцерогенами по сравнению с алифатическими алкилирующими агентами.

Уже на основании лишь этих данных можно было построить логическую схему механизма канцерогенеза полициклическими углеводородами.

В соответствии с нею углеводород, поглощенный клеткой, подвергается метаболическим превращениям до реактивных эпоксидов, которые образуются быстрее, чем они могут быть инактивированы последующим метаболизмом до гидроксилированных производных.

Если эпоксид интеркалирует в ДНК и фиксируется в ней к моменту начала клеточного деления, когда ДНК реплицируется со скоростью, опережающей деятельность клеточных репарирующих энзиматических систем, устраняющих углево-дород и восстанавливающих повреждения ДНК, то образуется дочерняя ДНК, несущая мутацию, которая уже не будет «узнаваться» ферментами репарации ДНК.

«Молекулярная онкология»,
И.Ф. Сейц, П.Г. Князев



Смотрите также: