Продукты окислительного обмена

Ответственными за кратко- и долгосрочные токсические эффекты нитрозаминов являются продукты их окислительного обмена, а не сами нитрозамины. Более ранние исследования, в которых диметилнитрозамин вводился гепатэктомированным крысам, показали, что главным органом, способным метаболи-зировать этот агент, является печень. Путем измерения реакции с тканевыми макромолекулами было показано, что и другие органы, в частности почка, легкое, селезенка и в меньшей степени кишечник и поджелудочная железа, также метаболизируют, по крайней мере, простые нитрозамины.

При сравнительном исследовании полифункциональных оксидаз тканей различных видов лабораторных грызунов печень во всех случаях была наиболее активным органом, а удельные активности почки и легкого были между 15 и 40 % от таковой печени. У крыс найдена сравнительно бедная метаболизирующая нитрозамины активность.

Алкилирование нитрозаминами изучали также in vitro, используя тканевые срезы различных видов лабораторных животных, печени и бронхов человека. Во всех случаях была продемонстрирована способность метаболизировать нитрозамины до алкилирующих интермедиатов.

Нитрозамиды разрушаются в организме очень быстро. После внутривенного введения крысам полупериоды существования метилнитрозомочевины (100 мг/кг) и этилнитрозомочевины (200 мг/кг) были около 2 и 5 мин соответственно.

Напротив, распад нитрозаминов происходит намного медленнее, поскольку включает этапы их метаболизма. Так, для полного метаболизма диметилнитрозамина, введенного внутрибрюшинно в дозе 6 мг/кг массы, требуется примерно 3 ч, а введенного парентерально в дозе 30 мг/кг (т. е. меньше, чем DL50) — 6 ч с максимумом связанной радиоактивности через 8 ч. При этих дозах почти 2/3 введенной радиоактивности выдыхалось в виде HСО2 в первые 12 ч.

Рассчитано, что в общей печеночной ДНК оказывается в виде продуктов алкилирования меньше 1/10 части введенной дозы. Диэтилнитрозамин метаболизируется медленнее. При дозе 204 мг/кг массы скорость составляла 8 мг/ч, меньшая доля общей радиоактивности выдыхалась в виде HСО2, и значительно большая фракция дозы экскретировалась с мочой в виде исходного соединения или как продукты, сохраняющие нитрозогруппу.

Важным наблюдением является то, что N-нитрозосоединения быстро деградируют в организме до высокореактивных форм и начальное повреждение клеточных компонентов происходит поэтому по импульсному типу.


«Молекулярная онкология»,
И.Ф. Сейц, П.Г. Князев



Смотрите также: