Метаболическая активация N -метил-4-аминоазобензола in vivo

13.01.2011г.

Моделью для изучения метаболической активации ароматических аминов путем этерификации N-гидроксигруппы с образованием сильных электрофильных реагентов явилось исследование N-метил-4-аминоазобензола (МАБ), гепатоканцерогенного аминоазо-красителя.

Исходным веществом в этой работе был N-бензоил-окси-МАБ, синтезированный как возможный предшественник N-гидрокси-МАБ. Он оказался сильным электрофильным реагентом, реагировал неэнзиматически с метионином при нейтральном рН и давал водорастворимый дериват, который расщепляется до 3-метилмеркапто-МАБ. Эти наблюдения послужили основанием для предположения, что метаболически активной формой МАБ в печени крыс является эфир N-гидрокси-МАБ.

Дальнейшим подтверждением того, что реактивной формой МАБ in vivo мог бы быть эфир N-гидрокси-МАБ, стало изучение характеристик связанных с белком красителей в печени крыс, получавших с диетой МАБ.

Полярные красители

Полярные красители

Полярные красители, освобождающиеся при гидролизе белков печени, также могли образовываться в реакции N-бензоилокси-МАБ с подходящей аминокислотой.

Несколько позже было показано, что связанные с нуклеиновыми кислотами производные, образованные из МАБ в печени крысы in vivo, также возникают из эфиров N-гидрокси-МАБ или производных со сходной реактивностью [Miller J., 1970]. Таким образом, деградация РНК и ДНК из печени крыс, получавших инъекции меченного 3Н МАБ, дает производные, которые хромато-графически идентичны соединениям, приготовленным в реакции N-бензоилокси-МАБ с гуанозином или дезоксигуанозином. Последние продукты были охарактеризованы как (гуанозин-8-ил)-МАБ и (дезоксигуанозин-8-ил)-МАБ.

Эти исследования структуры конечных продуктов, образованных в реакции дериватов красителей с белками и нуклеиновыми кислотами in vivo, не установили идентичности реактивных метаболитов.

Однако предположение, что эфиры N-гидрокси-МАБ являются метаболическими интермедиатами, подтверждается сходными реактивностями N-бензоилокси-МАБ и реактивностью метаболитов in vivo, а также данными, устанавливающими корреляцию образования сернокислого эфира N-гидрокси-ААФ с гепато-канцерогенностью этой гидроксамовой кислоты.


«Молекулярная онкология»,
И.Ф. Сейц, П.Г. Князев



Смотрите также: