Молекулярная онкология
Конечный тест на функциональную гомологию между вирусными онкогенами и клеточными прототипами может быть осуществлен только в том случае, если удастся реконструировать вирусы Молони и Харвея из соответствующих протоонкогенов и нуклеотидных последовательностей ретровирусного вектора и испытать на способность индуцировать саркомы у мышей. Нельзя не отметить также, что, за исключением описанных опытов с генами прото-mos и прото-ras,…
J. Bishop рассматривает два возможных объяснения превращения протоонкогенов в активные онкогены: количественная избыточная экспрессия в обычных условиях нормального гена превращает клетки в неопластический фенотип; трансдукции ретровирусами помещает гены под мощные сигналы в вирусном геноме и способствует их экспрессии в большом избытке («дозная» гипотеза); подобно этому канцерогены, повреждающие ДНК, освобождают потенциал онкогенов от контроля регуляторных элементов;…
Под термином «транслокации» имеют в виду взаимный обмен генетическим материалом посредством реципрокного переноса участков хромосом. Этому процессу в настоящее время приписывается важная роль в индукции опухолей и изучению его уделяется все больше внимания. Полагают, что транслокации представляют собою один из важных механизмов активации клеточных протоонкогенов [Cairns J., 1981; Klein G., 1981]. Было отмечено, что точки…
Что касается конкретного молекулярного механизма трансдукции клеточных генов ретровирусами, то в этом отношении высказываются лишь гипотезы. Так, предполагается, что трансдукция осуществляется в две ступени рекомбинации: первая — между ДНК-формами ретровирусного генома и клеточным геном; вторая — между химерной РНК, транскрибированной с продукта первого этапа рекомбинации, и РНК-геномом ретровируса [Swan-strom R. et al., 1983]. При всей…
В своей нативной форме клеточные онкогены неспособны трансформировать клетки [Cooper G. et al., 1980; Oskarsson M. et al., 1980; De Feo D. et al., 1981; Cooper G., 1982; Weinberg R., 1982]. Этот факт ставит вопрос о том, каким же образом эти гены становятся онкогенными, будучи трансдуцированы в геномы ретровирусов, и какие события приводят к появлению…
Большое значение для понимания роли транслокаций в индукции опухолей имели исследования локализации протоонкогенов в отдельных хромосомах. Установлена хромосомная локализация следующих клеточных онкогенов у человека: с-abl в хромосоме 9, c-fes—15, c-fos — 2, c-myc — 8, c-Ha-ras— 11, c-Ki-ras— 12, c-mos — 8, c-myb — 6, c-sis — 22, c-src — 20; у мышей: c-abl в…
Мутации в кодирующем домене клеточного онкогена могли бы возникать в ретровирусном геноме в ходе трансдукции или вслед за ней, или как следствие повреждения, наносимого клеточной ДНК канцерогеном. Ни один из этих двух механизмов не получил безоговорочного признания. Время от времени появляются новые данные в пользу как одного, так и другого механизма.В пользу первого механизма говорят…
Предполагается, что транслокация ведет к активации прото-myc, побуждая его функционировать как онкоген в этих опухолях [Dalla-Favera R. et al., 1983; Marcu R. et al., 1983; Rowley J., 1983; Shen-Ong G. et al., 1983]. Точка перекреста варьирует в различных опухолях, однако при транслокации в большинстве случаев область 5-прото-myc рекомбинирует с областью 5-гена иммуноглобулина. Во многих, но…
Имеются данные и противоположного характера не меньшей значимости: господствующее мнение о том, что v-src экспрес-сируется в клетках, трансформированных ВСР, в избыточных количествах, может оказаться неверным. Экспрессия этого гена в трансформированных клетках сильно варьирует и иногда может снижаться до уровня, лишь в 3—5 раз превышающего экспрессию c-src; такие онкогены, как v-mos и v-abl, являются, по существу,…
Хромосома 22 несет легкую цепь иммуноглобулинового локуса. В нескольких таких случаях прото-аЫ, человеческий клеточный прототип онкогена вируса мышиной лейкемии Абельсона, транслоцируется с хромосомы 9 на 22 [De Klein A. et al., 1982]. Данная транслокация связана с усиленной экспрессией и амплификацией последовательности прото-abl в клеточной линии К-562 миелоидного лейкоза. Важно отметить, что существуют варианты филадельфийской хромосомы,…
