Молекулярная онкология
J. Bishop полагает, что онковирусология пережила свою неудачу найти вирусные агенты рака человека. Вопрос теперь не в том, вызывают ли вирусы человеческие опухоли (как они, возможно, могут иногда это делать), а, скорее, как много можно извлечь из опыта онковирусологии относительно механизма возникновения человеческих опухолей. Открытие клеточных онкогенов ставит их в центр новых представлений о канцерогенезе,…
Схема превращений и функций клеточного онкогена Границы клеточных генов, определяемые путем трансфекции, еще более неопределенны, т. е. гены переносятся во фрагментах ДНК, размер которых вынуждается только потребностью, определяемой тем, чтобы они включали достаточную часть клеточного гена, обеспечивающую экспрессию и функциональную компетенцию. Даже нуклеотидное секвенирование не может разрешить неопределенности относительно транскрипционных границ данного гена и размер…
Клеточные онкогены прослежены от примитивных Metazoa до человека; они сохраняют поразительный консерватизм как структуры, так и функции. Большинство этих генов экспрессируется в различных тканях и в различное время в ходе роста и развития. Их функция в нормальных клетках пока недостаточно ясна, хотя преобладает мнение, что они активны в процессе дифференциации [Cooper G., 1982; Lane M….
Учитывая клеточное происхождение вирусных онкогенов, а также существование как тех, так и других (т. е. клеточных и вирусных), онковирусологи предположили следующие обозначения: клеточные гены имеют индекс «с», вирусные — «v»: например, c-src, v-src, c-ras, v-ras и т. д. [Coffin J. et al., 1981]. Онкогены, идентифицированные путем трансфекции, были названы «опухолевыми генами», «клеточными онкогенами», «трансформирующими генами»…
Возможны два аспекта феномена: чисто количественные изменения с переходом количества в иное функциональное качество; качественные изменения: клеточная последовательность (протоонкоген) меняется под воздействием различных факторов. Эти два аспекта подробно будут рассмотрены позже в других разделах книги. В данный же момент важно сосредоточиться на центральном звене новой схемы канцерогенеза за счет активности онкогенов — на клеточных онкогенах….
Гомологии между ДНК Drosophila, с одной стороны, и v-src, v-abl и v-ras — с другой распространяются на участки вирусных онкогенов, которые являются критическими для функций их белковых продуктов. Уже первые результаты нуклеотидного секвенирования указывают, что c-ras-гены Drosophila melanogaster и грызунов являются заметно родственными. Экспрессия в форме информационных РНК уже показана для нескольких протоонкогенов этого вида…
Вирусный ген ВСР, индуцирующий клеточную трансформацию, был назван src (сарк.). Эволюционное происхождение ретровирусных онкогенов было неясно до открытия положения о том, что ДНК как птиц [Stehelin D. et al., 1976], так и млекопитающих [Spector D. et al., 1978] содержат нуклеотидные последовательности, близкородственные (гомологичные) онкогену src ВСР. Обнаружение этих фактов вызвало к жизни два предположения: все…
Информация по этому поводу неоднозначна и противоречива. С одной стороны, все (кроме одного) локусы с-myc в человеческой ДНК являются неполными и могли бы быть нефункциональными псевдогенами; одна из двух копий c-src-гена в ДНК кур и человека имеет, по-видимому, ненормальную структуру, и десятикратная амплификация c-ras Харвея у Mus pohari не сопровождается усилением экспрессии гена, как если…
Онкоген ВСР был первым из идентифицированных онкогенов. Важный шаг в его открытии был сделан J. Martin (Калифорнийский университет), который в 1970 г. идентифицировал температурочувствительный мутант ВСР. Он показал, что температура способна влиять на способность вируса трансформировать клетки в культуре. С помощью изменения температуры оказалось возможным вызывать обратимую инактивацию гена. Если культуры клеток, инфицированные температурочувствительный мутантом,…
Поскольку выявление экспрессии клеточных онкогенов по кодируемым белкам встречало трудности, основным методом исследования этого процесса явилось изучение транскрипции онкогенов. Было установлено, что практически все c-onc-гены транскрибируются в РНК в нормальных и опухолевых клетках. Отмечено лишь одно исключение: не удалось обнаружить транскрипции c-mos. Этот факт вызывает недоумение, учитывая сильную эволюционную консервативность c-mos. Имелись затруднения и с…
