Главная / Молекулярная онкология / Биохимические и молекулярные основы химического канцерогенеза / Полициклические ароматические углеводороды (Синтезирование эпоксидных производных К-области)

Полициклические ароматические углеводороды (Синтезирование эпоксидных производных К-области)

10.01.2011г.

По заданию J. Miller N. Newman синтезировал эпоксидные производные К-области некоторых углеводородов. Предполагалось, что К-области, места высокой плотности электронов, ассоциированные с изолированными фенантреноидными двойными связями (формулы БП, ДМБД и БА) определяют роль углеводородов в канцерогенезе. Однако эта первая попытка связать К-область полициклических углеводородов с канцерогенезом оказалась безуспешной. Эпоксидные продукты синтеза были менее канцерогенны, чем исходные углеводороды.

Успеха добились P. Sims и соавт. Эти авторы подтвердили положение о том, что эпоксиды действительно образуются из исходных углеводородов под действием микросомальных полифункциональных оксидаз, присутствующих в человеческих и животных тканях.

Более того, в экстрактах из микросом, инкубированных с рядом канцерогенов, в частности БП и 7,12-ДМБА, они обнаружили эпоксиды К-областей этих канцерогенов.

P. Sims и соавт. синтезировали меченные радиоактивными (тритий) изотопами эпоксиды углеводородов и показали, таким образом, причастность этих метаболитов к индукции рака. Эпоксиды К-области полициклических углеводородов оказались электрофильными реагентами, взаимодействующими с нуклеиновыми кислотами как in vitro, так и in vivo. Авторы не установили точное место в нуклеиновых кислотах, которое взаимодействует с эпоксидами, однако предварительные их результаты указывали на участие гуаниновых оснований.


Формула

Формула


В сотрудничестве с лабораторией С. Heidelberger (Висконсинский университет) группа P. Sims проверила трансформирующую способность эпоксидов К-области углеводородов в культурах клеток грызунов. Прослеживали возникновение морфологически ненормальных колоний клеток. Колонии трансформированных клеток изолировали и испытывали на туморогенную активность после введения животным.

Результаты этих опытов показали, что эпоксиды К-области углеводородов были более активны как канцерогены, чем исходные соединения, и что гидроксилированные продукты (промежуточные метаболиты ПАУ) были неактивны в использованных системах.

Эти исследования убедительно подтвердили, таким образом, что полициклические углеводороды метаболизируются микросомальными ферментами в активные метаболиты. Однако оставался неясным механизм, благодаря которому эпоксиды превращают нормальную клетку в неопластическую.


«Молекулярная онкология»,
И.Ф. Сейц, П.Г. Князев



Смотрите также: