Клеточные онкогены
Протоонкогены
Разнообразие форм злокачественных опухолей и факторов, вызывающих их, естественно наводило на мысль о множественности путей возникновения этих заболеваний и сложности интерпретации их этиологии. Однако становилось ясным, по крайней мере, одно важное обстоятельство: на уровне клетки неоплазия — явление наследственное, и, следовательно, связано оно с изменениями в генетическом материале клеток, т. е.
ДНК- Причин рака, действительно, много, но все они, как вода через горлышко воронки, должны проходить одно критическое русло — ДНК, оставляя в ней какой-то след.
Это стало особенно ясно после открытия онкогенов опухолеродных ретровирусов и, более того, доказательства клеточного происхождения онкогенов. Было установлено, что прародителями как вирусных, так и невирусных онкогенов являются специфические клеточные потенциально трансформирующие последовательности нуклеотидов ДНК клеток, так называемые протоонкогены.
В основе современной теории онкогенеза лежит именно модель, рассматривающая клеточный онкоген в качестве критически важного звена в процессе онкогенной трансформации [Альтштейн А. Д., 1973; Huebner R., Todaro G., 1972; Comings D., 1973].
В соответствии с этой моделью онкоген представляет собой нормальные («безобидные») последовательности клеточной ДНК, чья неадекватная (количественная, качественная или временная) экспрессия (или активация) меняет свойства или функцию экспрессируемого продукта.
«Молекулярная онкология»,
И.Ф. Сейц, П.Г. Князев
В онкометаболической схеме В. М. Дильмана в центре событий находится поток глюкозы в клетку. В схеме предусматривается, что «каскадный сигнал деления» индуцируется потоком глюкозы [Дильман В. М., 1983]. В данном случае, как нам представляется, можно говорить о новой модели метаболической гипотезы рака. Однако, как и классическая первая (Варбурга), она в своем построении лишена первичного побуждающего…
Непервичная роль ТФР в онкогенезе фактически признается и самим В. М. Дильманом, когда он, говоря о происхождении этих факторов роста, высказывает предположение, что «онкобелок дерепрессирует продукцию ТФР, которая в нормальной клетке заблокирована до минимальных величин» [Дильман В. М., 1983]. Кроме того, В. М. Дильман полагает, что онкоген обеспечивает через ТФР усиление метаболических и пластических процессов…
Что же касается метаболических особенностей неоплазм, то естественнее всего, как нам кажется, рассматривать их не как следствие направленного действия ТФР, а как результат и проявление мало- или недифференцированного состояния быстропролиферирующих клеток, не успевающих (вследствие непрерывного деления) дифференцироваться и развить специализированные функции и субклеточные структуры, необходимые для нормального окислительного обмена со всеми его функциональными следствиями. Это…
Субфракция среднего Т-антигена ассоциирована с протеинкиназной активностью, которая фосфорилирует средний Т-антиген по тирозину. Существует строгая корреляция между уровнем этой киназной активности и степенью экспрессии трансформированного фенотипа клеток. Факт стимуляции эпидермальным фактором роста фосфорилирования среднего Т-антигена указывает на возможность того, что митогенные факторы регулируют эту фосфорилирующую активность и, следовательно, онкогенный эффект. Здесь следует напомнить исследование, в…
Принимается, что РФ, функционирующие в малигнизированной клетке как трансформирующие белки, кодируются онкогенами или, альтернативно, их экспрессия находится под контролем онкогенов. В ряде случаев РФ функционально выступают как онкобелки и являются результатом прямого считывания генетической информации онкогенов. РФ рассматриваются как обязательное звено в цепи событий, обеспечивающих клеточное деление и мультипликацию клеток. В нормальных физиологических условиях РФ…
В настоящее время выделяют 3 основные группы РФ: семейство РФТ, семейство ЭФР и семейство инсулина. Семейство РФТ включает: сам РФТ, остеосаркомный РФ, фибробластный РФ, трансформирующий белок вируса саркомы обезьян. Семейство ЭФР включает: сам ЭФР, трансформирующий РФ (ТРФ-а). Семейство инсулина состоит из: инсулина, инсулиноподобного РФ (ИПРФ I), или соматомедина С, инсулиноподобного РФ II (ИПРФ II), активности,…
Существенным моментом в понимании функции и биологии РФ является то обстоятельство, что существует структурная связь между рецепторами РФ и онкогенами. Так, рецептор ЭФР имеет значительную аналогию в последовательности аминокислот с р65сг , трансформирующим белком вируса птичьего эритробластоза. Около половины секвенированных пептидов рецептора ЭФР имели 90 % гомологии с предсказанной последовательностью р65ег. По-видимому, родоначальник вируса птичьего…
Киназные активности рецепторов различных РФ являются, по-видимому, интегральными частями рецепторных молекул. Их активация ведет к аутофосфорилированию, а также к фосфорилированию тирозина других клеточных субстратов. Между индуцированной ростовыми факторами внутриклеточной сигнальной системой и стимуляцией синтеза ДНК существует, по-видимому, непосредственная связь. Митогенетические сигналы, индуцируемые РФ, передаются от рецепторов далее в клетку и доходят до ДНК. Предполагают, что…
Предполагают, что пострецепторные пути нескольких митогенов конвергируют в регуляции экспрессии гена туе и что это обстоятельство может объяснять большое разнообразие неоплазм с ненормальной экспрессией этого конкретного онкогена. Если принять, что фосфорилирование тирозина является важным для трансмиссии митогенного сигнала РФ, то фосфорилирование некоторых ключевых цитоплазматических белков можно рассматривать как первую внутриклеточную ступень процесса пролиферации или трансформации….
Интересным аспектом неопластической трансформации является то, что потребность в нескольких комплементарных онкогенах [Land H. et al., 1983] имеет аналогию в нормальной репликации, индуцируемой ростовыми факторами. Так, определенные клетки, например BALB/c 3T3, требуют согласованного действия факторов компетенции и прогрессии для инициации синтеза ДНК [Pledger W. et al., 1977; Stiles C. et al., 1979]. Ряд наблюдений связывают…
