Демонстрация алкилирования О6 в гуанине

Демонстрация алкилирования О6 в гуанине и предсказанное свойство продукта вызывать ошибочное спаривание породили гипотезу, что 06-алкилгуанин мог бы иметь отношение к канцерогенному и мутагенному эффектам N-нитрозосоединений [Loveless А., 1969]. Это было подкреплено результатами опытов, в которых кополимеры, содержащие цитидиловую и 06-метил-гуаниловую кислоты, были использованы как матрицы для РНК-полимеразы; наблюдавшееся аномальное включение УМФ и в меньшей степени АМФ привело к заключению, что О6-метил-гуанин не образует стабильной пары оснований с цитозином.

Однако при использовании индуцированной этилметансульфона-том реверсии бактериофага было найдено, что частота мутаций, индуцированных в специфическом локусе для каждого присутствующего О6-этилгуанина, была примерно 0,35.

В соответствии с этой величиной эффективность мискодинга О6-метилгуанина в кополимерах ДНК была определена и достигала примерно 40 %, если концентрации мононуклеотидов не ограничивали скорость полидезоксирибонуклеотидного синтеза. Однако, когда концентрация дезоксицитидинтрифосфата была уменьшена, частота миско-динга увеличивалась.

Хотя наряду с проявлением мискодирующего действия О6-алкилгуанин может вступать в спаривание с нормальным партнером, этому продукту приписывают биологическую роль в свете большого числа экспериментальных данных, отмечающих корреляцию его образования или персистенции в ДНК некоторых органов с чувствительностью к индукции опухолей N-нитрозосоединениями и родственными алкилирующими агентами.

Другой минорный продукт алкилирования гуанина — 3-алкил-гуанин. Хотя предполагалось образование стабильной пары оснований между 3-алкилгуанином и тимином, это не было подтвер-ждено опытами in vitro по мискодингу.

Однако демонстрация факта вырезания этого продукта из ДНК in vivo указывает на то, что его присутствие в ДНК могло бы быть повреждающим.

«Молекулярная онкология»,
И.Ф. Сейц, П.Г. Князев



Смотрите также: