Главная / Молекулярная онкология / Биохимические и молекулярные основы химического канцерогенеза / Метаболическая активация N-гидрокси-ацетиламинофлюорена in vivo

Метаболическая активация N-гидрокси-ацетиламинофлюорена in vivo

Расшифровка реактивной формы ААФ была ярким этапом блестящей серии работ J. Miller и Е. Miller в области изучения химического канцерогенеза. Подобно N-бензоилокси-МАБ, N-ацетокси-ААФ и N-бензоилокси-ААФ оказались сильными электрофильными агентами. Они реагировали с метионином и метионин-пептидами, и образующиеся сульфониевые производные расщеплялись с образованием смеси 1- и 3-метилмеркапто-ААФ.

Печеночные белки крыс, получавших ААФ или N-гидрокси-ААФ, давали при обработке щелочью одни и те же О-метилмеркапто-ацетиламинофлюорены. Связанные с белками производные в печени крыс, дававшие начало 1- и 3-метилмеркапто-ААФ, объясняют образование лишь примерно 15% общих связанных с белками фторидных дериватов.

По аналогии со связанными с белками формами МАБ в печени крыс и на основании известных данных о реактивности эфиров N-гидрокси-ААФ естественно предположить, что в печени крыс, получавших N-гидрокси-ААФ, могут появляться также фторидные производные гомоцистеина, цистеина, тирозина и триптофана. Это пока в деталях не изучено.

Синтетические эфиры N-гидрокси-ААФ охотно реагируют с гуаниновыми остатками нуклеозидов, нуклеотидов и нуклеиновых кислот и в меньшей мере — с адениновыми остатками.

В противоположность атаке алкилирующих агентов при N-7-позиции гуанина, исследования Е. Kriek и соавт. (1980) показали, что эфиры N-гидрокси-ААФ реагируют при С-8-положении.

Поэтому продукты реакции N-ацетокси-ААФ с гуанозином и дезоксигуанозином были охарактеризованы как N-(ryaHO3HH-8-ил)-ААФ и (дезоксигуанозин-8-ил)-ААФ соответственно. Затем энзиматический гидролиз печеночной рибосомальной РНК крыс, получавших ААФ или N-гидрокси-ААФ, до нуклеозидного или нуклеотидного уровня давал производные, хроматографически неотличимые от (гуанозин-8-ил)-ААФ или его 6-фосфатного деривата.

Появление производных N-(гуан-8-ил)-2-ацетиламинофлюо-рена наиболее легко объяснимо с точки зрения реакции эфира N-гидрокси-ААФ с гуаниновыми остатками в нуклеиновых кислотах.


«Молекулярная онкология»,
И.Ф. Сейц, П.Г. Князев



Смотрите также: