Гипотеза о роли ковалентной реакции ДНК в канцерогенезе

Основываясь на гипотезе о роли ковалентной реакции ДНК в канцерогенезе, P. Brookes и R. Newbold (1980) исследовали корреляцию между мутациями клеток млекопитающих и канцеро-генностью веществ. Экспериментальной системой служила индукция резистентных к 8-азогуанину мутаций в HPRT-локусе 1/9  клеток китайского хомяка. Была испытана на мутагенность серия эпоксидов — метаболитов углеводородов, которые, как полагают, реагируют ковалентно с ДНК и могли бы быть мутагенными.

Действительно, оказалось, что все испытанные эпоксиды являются мутагенными. Однако были обнаружены значительные различия в их мутагенной эффективности, т. е. мутагенности, отнесенной к дозе препарата (частота мутаций в расчете на 105 клеток, мкг, мл), которые могут быть понятны в терминах стабильности возникших ионов карбония [Newbold R., 1979].

При этом выяснилось, что те соединения, которые имели низкие значения мутагенной эффективности, были или неканцерогенны, или слабоканцерогенны. Из этого следует, что сильные канцерогены должны быть эффективными мутагенами. Однако данные таблицы 7 для соединений XXXVIII — XLI показывают, что мутагенная эффективность не может служить достаточным критерием канцерогенности, так как анти-бензпирен-диолэпоксид (±), имеющий низкую мутагенную активность, является более сильным канцерогеном, чем соединения XXXVIII — XLI, показавшие себя также очень эффективными мутагенами.

Значительно лучшая корреляция мутагенности с канцерогенной активностью выявляется, если рассчитывается другой коэффициент эффективности: мутагенность, отнесенная к переживаемости.

Этот показатель точнее отражает молекулярный механизм мутационного события. Если принять, что как мутация, так и цитотоксичность являются результатом повреждения ДНК (что бывает очень часто, но не всегда), то понятие мутагенной эффективности становится особенно удобным и значимым.

Еще более ценным могло бы быть понятие абсолютной мутагенной эффективности, однако для определения ее необходимо вести расчет мутаций на единицу реакционных актов ДНК, что может быть измерено лишь с применением таких методов, как радиоизотопная техника, информация о чем пока далеко не всегда имеется.

Сейчас очевидно, что только анти-БП-эпоксид и его предшественник БП-7,8-дигидродиол (при испытании в клеточной системе) отклоняются по характеру своего ответа от всех других испытанных соединений; соединения XXXIX — XLI соответствуют соединению XLII в отношении слабой канцерогенности. Более того, эта разница сохраняется и при определении абсолютной мутагенной эффективности, измеренной с применением производных углеводородов, меченных тритием.


«Молекулярная онкология»,
И.Ф. Сейц, П.Г. Князев



Смотрите также: